Панцитопения и болезнь Вильсона-Коновалова? Диагностический поиск.
39-летняя женщина была направлена к гастроэнтерологу и печени после нескольких недель усталости, с жалобами на боль в животе, тошноту и рвоту, а также с нарушениями функции печени. У пациентки было хорошее общее состояние здоровья с индексом массы тела 21,2 кг/м^2 , отсутствием соответствующей истории болезни и нормальным физическим осмотром. Стигмы хронического заболевания печени отсутствовали. Пациентка сообщила, что она принимала 3-4 пива/день и не принимала никаких лекарств. УЗИ брюшной полости выявило стеатоз печени.
Анализы крови и мочи показали следующее (9 марта 2015 года):
АСТ =95 ед/л; референсный интервал: (0–32 Ед/л)
АЛТ = 66 ед/л (РИ, 0–33 ед/л);
Щелочная фосфатаза =180 ед/л (РИ 35–105 Ед л);
γ-глутамилтрансфераза = 1005 ед/л (РИ, 0–40 ед/л);
Альбумин = 34 г/л ( 35–52 г/л);
Общий билирубин =13,7 ммоль/л (1,7–20,5 ммоль/л);
Прямой билирубин = 12,0 ммоль/л (0,00–5,1 ммоль/л);
Общий холестерин = 14,1 ммоль/л (норма<5,17 ммоль/л)
Триглицериды = 24,7 ммоль/л (норма<1,69 ммоль / л);
Церулоплазмин <3 мг/дл (РИ =16–45 мг / дл);
Сывороточная медь = 63 мкг / дл (РИ, 80–154 мкг/дл);
Медь в моче =17 мкг/24 ч (РИ, 10–50 мкг/24 ч).
Лабораторные тесты для других причин заболеваний печени были отрицательными, таких как вирусный гепатит В и С, аутоиммунный гепатит, целиакия (эндоскопическая биопсия), гемохроматоз [насыщение трансферрина (%)] и дефицит α-1-антитрипсина (схема электрофореза в сывороточном белке).
Была выполнена биопсия печени, и гистологические результаты включали фиброз 2–3 степени и пролиферацию протоков с гликогенированными ядрами и цитоплазматическими микровакуолями и макровакуолями в гепатоцитах. Тем не менее, стеатоз не может быть подтвержден.
Количественное определение содержания меди в печени выявило концентрацию> 739 мкг/г ткани. Генетическое тестирование не выявило мутации в гене ATP7B.
Кольцо Кайзера-Флейшера на радужке глаз у пациентки не было выявлено.
Диагноз
Основываясь на концентрации сывороточного церулоплазмина и меди в печени, пациентке был поставлен диагноз болезни Вильсона-Коновалова.
Гастроэнтеролог рекомендовал есть здоровую пищу и воздерживаться от алкоголя и назначил пациенту лечение ацетатом цинка (50 мг 3 раза в день) в июне 2015 года.
Дальнейшие лабораторные исследования на образцах пациента выявили панцитопению и очень низкие концентрации сыворотки и мочи меди ( таблица 1 ). В апреле 2017 года у пациента начались определенные симптомы, типичные для периферической невропатии: нарушение зрения и покалывание в руках и ногах. В результате лечение цинком было прекращено в январе 2018 года.
После того, как она прекратила употреблять алкоголь и принимать препараты цинка, общее состояние здоровья пациентки в октябре 2018 года улучшилось, с нормальными результатами биохимических и гематологических лабораторных исследований (за исключением γ-глутамилтрансферазы), включая общие концентрации меди в сыворотке (таблица 1). На основании этих результатов решили провести 2 дополнительных теста на образце сыворотки: церулоплазмин и обменная медь CuEXC (современный метод). Результат церулоплазмина был нормальным - 19 мг/дл (РИ, 16–45 мг/дл), а CuEXC был 4,7 мкг/дл.
Относительная обменная медь [REC = CuEXC /общее количество меди (%)], новый диагностический тест на болезнь Вильсона-Коновалова, также был в норме: 5,3% (РИ, 2,8–7,8%). Учитывая эту новую информацию, диагноз болезни Вильсона-Коновалова был исключен. Исходное состояние пациента было реклассифицировано как алкогольный стеатогепатит с подозрением на внутрипеченочный холестаз. Симптомы, наблюдаемые в 2017 году, совместимы с ятрогенным дефицитом меди, вызванным цинком.
ОБСУЖДЕНИЕ
Болезнь Вильсона-Коновалова является редким наследственным аутосомно-рецессивным нарушением метаболизма меди, вызванным мутациями в переносчике ATP7B, которые приводят к дефектному включению меди в апоцерулоплазмин, препятствуя нормальному выделению желчи. Стратегии лечения основаны на удалении избытка меди с помощью хелатирующих агентов, таких как пеницилламин, триентин или тетратиомолибдат, или блокировании всасывания меди в кишечнике с помощью солей цинка. В действующих руководствах по диагностике болезни Вильсона-Коновалова используется система оценки, предложенная Рабочей группой на 8-м Международном совещании по болезни Вильсона и болезни Менкеса в Лейпциге, Германия, в 2001 году. Эта система обеспечивает хорошую точность диагностики. Пациент соответствовал критериям диагностики, основанным на сниженных концентрациях церулоплазмина в сыворотке и повышенной концентрации меди в печени, с суммой баллов = 4 ( Таблица 2 ).
ЦЕРУЛОПЛАЗМИН СЫВОРОТКИ
Церулоплазмин является основным носителем меди в крови, и его концентрации обычно тесно связаны с концентрацией меди в сыворотке крови линейно. Церулоплазмин обычно снижается у пациентов с болезнью Вильсона Коновалова. Однако концентрация одного этого белка недостаточна для диагностики или исключения заболевания. В клинических рекомендациях не указывается количество измерений, необходимых для правильной оценки. Тем не менее, на основании результатов биологических вариаций было рекомендовано 2 измерения.
В нашем случае сывороточный тест на церулоплазмин проводился только один раз. Церулоплазмин измеряли в клинической лаборатории иммунотурбидиметрическим методом на анализаторе Roche Cobas ® c702. Липемия является потенциальной причиной аналитического вмешательства в лабораторные методы, включая тест на церулоплазмин; Существует настоятельная необходимость стандартизировать способ, которым производители проверяют и сообщают данные о помехах при липемии. Липемия, вероятно, была причиной неадекватно низкой концентрации церулоплазмина в первом анализе сыворотки с высокой концентрацией триглицеридов, хотя производитель указывает, что никаких значительных помех ниже липемического индекса, равного 200 не будет.
БИОПСИЯ ПЕЧЕНИ
Биопсия печени обычно требуется, когда клинические признаки и неинвазивные тесты не позволяют установить окончательный диагноз болезни Вильсона Коновалова. Обнаружение меди в гепатоцитах очень ценно, потому что в отсутствие холестаза накопление меди считается по существу патогномоничным. Тем не менее, гистологические особенности печени, характерные для болезни Вильсона Коновалова, в том числе отмеченные печеночные отложения меди, также присутствуют у пациентов с внутрипеченочным холестазом, и даже у пациентов, у которых причина увеличения содержания меди в печени неизвестна . Более того, общепризнанно, что медь неравномерно распределяется в печени, что делает размер биопсии важным для правильного определения среднего содержания меди в печени.
Кроме того, отсутствие соответствующих внешних программ обеспечения качества для теста на медь в печени и небольшое количество образцов, обычно анализируемых в каждой лаборатории, делают его менее надежным измерением. Следовательно, недиагностированный внутрипеченочный холестаз и/или неадекватно маленький размер образца могли бы привести к повышенным концентрациям меди в печени, наблюдаемым у нашего пациента. Без этих повышенных концентраций критерии диагностики Болезни Вильсона Коновалова не были бы выполнены.
Медь в сыворотке
Несмотря на то, что болезнь Вильсона Коновалова является болезнью перегрузки медью, общее содержание меди в сыворотке крови обычно снижается пропорционально уменьшению содержания церулоплазмина в крови. Однако у пациентов с тяжелым повреждением печени содержание меди в сыворотке может быть в пределах нормы или даже увеличено, независимо от концентрации церулоплазмина в сыворотке. Чтобы преодолеть это ограничение, был предложен и оценен REC — как новый диагностический тест для диагностики болезни Вильсона-Коновалова. Считается, что CuEXC соответствует лабильной фракции меди, образующей комплекс с альбумином, и обеспечивает точное представление о перегрузке меди. Похоже, что REC является отличным дискриминационным инструментом для диагностики Вильсона-Коновалова, предлагая 100% чувствительность и 100% специфичность у взрослых и детей.
МОНИТОРИНГ ЛЕЧЕНИЯ ЦИНКА
Различные соли цинка (сульфат, ацетат, глюконат) используются для лечения болезни Вильсона-Коновалова. Рекомендуемая доза для взрослых составляет 150 мг элементарного цинка/сутки, вводимая в 3 отдельных приема. Отчеты из крупных исследований у взрослых с WD указывают на хорошую эффективность. Однако сообщалось о десятке случаев анемии, вызванной дефицитом меди, включая случаи мальабсорбции меди из-за избытка цинка. Эти случаи имели общие клинические особенности: бицитопения, прием цинка и невропатические симптомы.
Поэтому, хотя добавка цинка считается безопасным лечением для болезни Вильсона Коновалова, это может привести к дефициту меди и к последующей цитопении и неврологическому повреждению у неправильно диагностированных пациентов.
ВЫВОДЫ
Врачи и специалисты медицинской лаборатории должны знать о преимуществах и ограничениях анализа всех доступных тестов (Медь в сыворотке, в моче, в биоптате печени, сывороточный церулоплазмин) для диагностики болезни Вильсона Коновалова. Биопсия печени и тест на содержание меди в печени, при необходимости, должны выполняться правильно, чтобы минимизировать межсайтовую изменчивость. Аномально низкие концентрации церулоплазмина в сыворотке крови в образцах с высокими концентрациями триглицеридов должны быть повторно проверены после высокоскоростного центрифугирования образца. REC может преодолеть все эти ограничения. Кроме того, пациенты, проходящие лечение цинком, должны регулярно проверяться на содержание меди в сыворотке и церулоплазмина, а также на содержание меди в моче и креатинина, а лечение должно быть прекращено, если обнаружены очень низкие концентрации сыворотки и мочевой меди, что предотвращает симптомы дефицита меди. Наконец, определение биомаркера потребления алкоголя, такого как фосфатидилэтанол в сыворотке или этилглюкуронид в моче, могло бы помочь обнаружить чрезмерное потребление алкоголя у нашего пациента, что могло бы привести к более точной диагностике.
ЧТО СЛЕДУЕТ ЗАПОМНИТЬ
- Диагноз болезни Вильсона-Коновалова обычно основывается на балльной системе, разработанной на 8-м Международном совещании по болезни Вильсона в Лейпциге, Германия, в 2001 году.
- Для лечения пациентов с болезнью Вильсона Коновалова доступно несколько препаратов, включая D-пеницилламин, триентин, тетратиомолибдат и цинк. Хотя прием цинка считается лечением с хорошей эффективностью для пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова, он может привести к дефициту меди у здоровых людей.
- Пациенты, получающие лечение цинком, должны регулярно проверяться на содержание в сыворотке крови и моче меди и сывороточного церулоплазмина для предотвращения симптомов дефицита меди.
- Наличие липемии может влиять на многие клинические химические тесты (такие как тест на церулоплазмин) через различные механизмы. Лаборатория должна знать о потенциальных помехах, которые могут повлиять на эти анализы, и при необходимости должна повторить тест на новом образце.
- Концентрации меди в печени могут быть повышены у пациентов с внутрипеченочным холестазом и, следовательно, не являются патогномоничными для болезни Вильсона-Коновалова.
- REC является диагностическим инструментом для болезни Вильсона-Коновалова, который очень ценен для дифференциации между реальными случаями и ложноположительными результатами, включая пациентов с другим заболеванием печени, таким образом избегая ненужного лечения.