ПЛАЗМЕННЫЕ ПРОТЕИНЫ ПРЕДСКАЗЫВАЮТ ВОЗНИКНОВЕНИЕ РАКА ЛЕГКОГО

Рак легкого остается одной из главных причин смертности от онкологических заболеваний во всем мире. Несмотря на успехи в диагностике и лечении, большинство случаев выявляется на поздних стадиях, когда терапевтические возможности уже ограничены. В этой связи особую значимость приобретают исследования, направленные не только на раннее обнаружение опухоли, но и на выявление процессов, предшествующих ее возникновению. Именно такую задачу решает работа Pandya и соавторов, опубликованная в журнале Cell в 2026 году.

Центральная идея исследования заключается в том, что опухолевая трансформация нормальных клеток развивается не внезапно, а является результатом длительного взаимодействия генетических мутаций, воспалительных процессов в организме и микроокружении и неблагоприятных факторов внешней среды. Авторы стремились обнаружить молекулярные маркеры, которые появляются еще до формирования клинически заметной опухоли и могут служить индикаторами повышенного риска заболевания. Для этого они использовали методы машинного обучения и анализ наличия почти трех тысяч плазменных белков в образцах крови из массива данных UK Biobank, собранных на исходном этапе, сопоставляя с последующим наблюдением и частотой развития рака легкого (медиана 5,6 лет от забора крови до постановки диагноза рака легкого, диапазон 0,16-11,00 лет).

Главным результатом работы стало создание математической модели на основании определения концентрации 14 плазменных протеинов, которые были связаны с будущей заболеваемостью рака легкого, и 4 клинических переменных (возраст, курение, количество выкуренных пачек в год, наличие ХОБЛ). Эта сигнатура включает белки, связанные с воспалением и иммунной регуляцией (CXCL17, TNFSD13B, PLAUR, CDCP1, GDF15, PIGR), ремоделированием тканей (MMP12), секреторной активностью эпителия (WFDC2, CEACAM5 или РЭА, ALPP, PRSS8) и функцией альвеолярных клеток легких (SFTPA1, SFTPD). Особенно важно, что модель, основанная на этих белках и клинических характеристиках пациента, продемонстрировала более высокую точность прогнозирования по сравнению с существующими скрининговыми алгоритмами, демонстрируя чувствительность 0,776. Было обнаружено, что сигнатура из 14 белков была выше при респираторных заболеваниях, таких как идиопатический фиброз легких и ХОБЛ, что может снижать специфичность модели.

Авторы показывают, что обнаруженная белковая сигнатура отражает не наличие самой опухоли, а состояние «опухолепромотирующей среды» в легких. Анализ тканей и данных одноклеточного секвенирования выявил, что источником многих белков являются альвеолярные клетки второго типа, макрофаги и другие клетки микроокружения легкого. Таким образом, кровь начинает отражать патологические процессы еще до появления злокачественного новообразования. Независимо от того, из какого типа эпителиальных клеток начинается опухолевый процесс, клетки проходят через промежуточное переходное состояние, обозначенное как KAC (keratin 8+/claudin 4+ alveolar transitional state). Авторы предполагают, что именно формирование такой клеточной популяции отражается в плазменной сигнатуре и становится связующим звеном между воспалением, повреждением тканей и развитием рака.

Особое внимание в работе уделено роли загрязнения воздуха. Исследователи ранее показали связь между воздействием мелкодисперсных частиц и активацией воспалительного сигнального пути через интерлейкин-1β (IL-1β). В этой статье они демонстрируют, что воздействие загрязненного воздуха усиливает экспрессию компонентов 14-белковой сигнатуры как в эпителиальных клетках легких, так и в макрофагах. Более того, аналогичные изменения возникают при наличии клеток с мутацией гена EGFR – одного из ключевых драйверов аденокарциномы легкого.

Наиболее значимые клинические последствия работы связаны с возможностью профилактического вмешательства. Исследование опирается на результаты крупного клинического испытания CANTOS (4651 участник), где ингибирование IL-1β препаратом канакинумаб снижало частоту возникновения рака легкого. Однако широкое применение такого подхода ограничивалось необходимостью лечить большое число людей для предотвращения одного случая заболевания. Авторы показали, что высокая чувствительность обнаруженной белковой сигнатуры позволяет выделить группу пациентов, которые получают наибольшую пользу от анти-IL-1β терапии. У лиц с более высоким исходным уровнем сигнатуры наблюдалась более высокая частота возникновения рака легкого (62 случая/2326 человек; 2,67%), чем у лиц с более низким исходным уровнем сигнатуры (17/2325, 0,73%). Канакинумаб снизил кумулятивную заболеваемость раком легкого, уменьшив его частоту в группе с высоким исходным уровнем сигнатуры до 2,06% в сравнении с 3,88% в группе плацебо (HR=0,52, p=0,013), не оказав существенного влияния в группе с низким уровнем сигнатуры (0,72% против 0,78%, HR=0,91). Селекция по исходному уровню сигнатуры снизила число пациентов, которым необходимо профилактическое лечение для предотвращения одного дополнительного случая рака легкого, с 1516 в группе с низким уровнем сигнатуры до 55 в группе с высоким уровнем сигнатуры. Следовательно, молекулярный тест может стать инструментом отбора кандидатов для профилактического лечения и сделать подобные программы более эффективными и экономически оправданными.

Несмотря на впечатляющие результаты, исследование имеет ряд ограничений. Во-первых, большинство данных носит наблюдательный характер, поэтому причинно-следственные связи требуют дальнейшего подтверждения. Во-вторых, хотя модель была валидирована в нескольких международных когортах, ее практическую применимость в различных популяциях еще предстоит оценить. Кроме того, некоторые белки сигнатуры повышаются не только при раке легкого, но и при хронических заболеваниях дыхательной системы, таких как ХОБЛ и идиопатический фиброз легких, что может снижать специфичность метода.

В целом работа Pandya и коллег представляет собой важный шаг в развитии концепции молекулярной профилактики рака. Авторы предлагают новый взгляд на онкологическое заболевание как на длительный процесс формирования благоприятной и необходимой среды для инициации опухолевой трансформации нормальных клеток эпителия, признаки которого можно обнаружить задолго до появления самой опухоли. Предложенная математическая модель, основанная на определении содержания в плазме 14 протеинов, не только улучшает прогнозирование риска возникновения рака легкого, но и открывает перспективы персонализированной профилактики на основе биомаркеров. Исследование демонстрирует, что будущее онкологии может быть связано не столько с лечением уже возникшего рака, сколько с вмешательством в процессы, предшествующие его развитию.

Автор: Тюляндин Сергей Алексеевич
Заслуженный деятель науки РФ, главный научный сотрудник отделения противоопухолевой лекарственной терапии
№2 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, председатель рабочей группы
по разработке Клинических рекомендаций RUSSCO, член правления RUSSCO, профессор, доктор медицинских наук