КОЖА, КАК У ЛЕОПАРДА — РАСКРЫВАЕМ ТАЙНЫ РЕДКОГО ГЕНЕТИЧЕСКОГО СОСТОЯНИЯ
Синдром Леопарда — редкое генетическое заболевание, которое характеризуется множественными пятнами, а также различными аномалиями, включая пороки сердца, изменения в костной системе и нарушения слуха. Этот синдром встречается крайне редко: менее 1 случая на 1 млн человек. Всего в литературе есть около 200 описаний этого заболевания. В данной статье мы подробнее рассмотрим клинические проявления синдрома, его генетическую природу и современные подходы к диагностике и лечению, а также влияние на качество жизни людей с этим состоянием.
Синдром LEOPARD (синдром множественных лентиго, синдром Нунан с множественными лентиго, СНМЛ) — редкое наследственное заболевание, относящееся к группе RAS-патий. Болезнь характеризуется множественными лентиго (тёмно- или светло-коричневыми пигментными пятнами на коже), электрокардиографическими нарушениями, увеличенным расстоянием между глазами (гипертелоризмом), стенозом легочной артерии, пороками развития половых органов, задержкой роста и тугоухостью. Для СНМЛ характерен аутосомно-доминантный тип наследования: достаточно получить от родителей хотя бы одну копию «дефектного» гена, чтобы проявилась патология. Встречается также спорадическая форма заболевания, когда мутация, приводящая к патологии, возникает впервые в семье.
Синдром LEOPARD является аллельным вариантом синдрома Нунан, основной причиной его возникновения являются мутации в гене PTPN11, расположенном на длинном плече 12-й хромосомы (12q24.1). Этот ген кодирует белок тирозинфосфатазу SHP-2, который играет ключевую роль в нескольких внутриклеточных сигнальных путях, участвующих в эмбриональном развитии.
Фермент SHP-2 регулирует клеточное деление, дифференцировку и миграцию клеток. В частности, он влияет на формирование полулунных клапанов сердца через взаимодействие с рецептором эпидермального фактора роста. Мутации в экзонах 7, 12 и 13 гена PTPN11 являются основными причинами синдрома LEOPARD. Однако существуют и другие формы, которые могут быть вызваны мутациями в генах RAF1 и BRAF, которые участвуют в Ras/MAPK сигнальном пути и отвечают за регуляцию клеточного цикла, дифференциации, роста и старения. Изменения в этих генах приводят к различным аномалиям, затрагивающим кожу, скелет и сердечно-сосудистую систему.
Слева — нормальные клетки (продукт гена PTPN11 — белок SНР-2, регулирующий инициацию сигнального пути RАS/МАРК). Справа — мутировавший ген PTPN11, приводящий к снижению активации сигнального пути RAS/MAPK.
Впервые на данный синдром обратили внимания врачи Зейслер и Беккер в 1936 году, описав случай генерализованного лентиго, килевидной грудной клетки и прогнатизм у 24-летней пациентки. Спустя несколько десятилетий, в 1966 году, исследователи Вальтер, Поланский и Гротс выявили связь между генерализованным лентиго и электрокардиографическими аномалиями. Однако наиболее полное описание синдрома было предложено Робертом Горлином в 1969 году, который ввёл аббревиатуру LEOPARD, отражающую основные клинические проявления.
Lentigines — лентиго-пигментарные, распространённые, плоские или слегка возвышающиеся пятна желто-коричневого или почти черного цвета диаметра 1,5 – 3,0 см, кое-где сливающиеся, располагающиеся диссеминированно по всему кожному покрову (туловище, конечности), однако лицо обычно не поражается.
ECG abnormalities — изменение ЭКГ (одно- или двусторонняя гипертрофия, удлинение интервала P-Q, отклонение оси сердца, нарушения в проводящей системе сердца).
Ocular changes — глазной гипертелоризм (широко расставленные глаза).
Pulmonary stenosis — стеноз легочной артерии и другие пороки сердца (наряду с функциональными шумами в области сердца у отдельных больных обнаруживали изменения со стороны клапанов многих артерий, аорты, митральных клапанов).
Abnormalities of genitalia — аномалии развития половых органов (неопущение, дисплозия яичек, запоздалое появление менструации).
Retardition — задержка роста и развития.
Deafness — нейросенсорная глухота.
Также СНМЛ может сопровождаться умеренной умственной отсталостью. Одной из характерных черт этого синдрома является повышенный риск развития опухолей. Наиболее часто встречаются нейробластомы, острая миелоидая лейкемия и острая В-клеточная лимфобластная лейкемия.
Первичную диагностику заболевания осуществляют педиатр, отоларинголог и кардиолог. Обычно родители обращаются к педиатру в первые месяцы жизни ребенка с жалобами на пигментные пятна и задержку в физическом развитии. В возрасте от 2 до 5 лет у детей может начаться прогрессирующее снижение слуха, которое иногда приводит к его полной потере. С возрастом также становятся заметными сердечные патологии. При подозрении на синдром LEOPARD пациентам назначаются различные диагностические процедуры, включая компьютерную или магнитно-резонансную томографию мозга, рентгенографию скелета, электро- и эхокардиографию, а также ультразвуковые исследования мочеполовой системы. Для подтверждения диагноза проводится молекулярно-генетический анализ генов PTPN11, RAF1 и BRAF. Кроме того, возможно проведение пренатальной диагностики с использованием ворсин хориона или амниотической жидкости, особенно если у плода выявляется левосторонняя гипертрофическая кардиомиопатия.
Для улучшения психических функций, стимуляции роста и полового развития пациентам назначаются ноотропные и сосудистые препараты, психотропные средства и тестостерон. Больным с тяжелыми сердечно-сосудистыми осложнениями или аномалиями половых органов требуется поэтапное хирургическое лечение. Из-за повышенного риска опухолевых образований им необходимы ежегодные консультации онколога. Прогноз зависит от наличия или отсутствия сердечно-сосудистых осложнений. Большинство людей с синдромом LEOPARD способны вести полноценную жизнь.
Авторы: Жанна Баженова, Анастасия Поплавская
Визуал: Алла Сидорова