КОАГУЛЯЦИОННЫЙ ГЕМОСТАЗ

Продолжаем цикл статей, в котором подробнее рассмотрим состав ядов, принципы действия, клинические проявления и симптоматическую терапию. Эту заметку придётся начать с кусочка физиологии крови, а именно с коагуляционного гемостаза. Гомеоста́з — саморегуляция, способность открытой системы сохранять постоянство своего внутреннего состояния посредством скоординированных реакций, направленных на поддержание динамического равновесия. Стремление системы воспроизводить себя, восстанавливать утраченное равновесие, преодолевать сопротивление внешней среды. Гомеостаз с помощью свёртывания крови (гемокоагуляции) заключается в переходе от слов к делу, а именно растворимого белка плазмы крови (фибриногена) в нерастворимое состояние - фибрин, что ведёт к образованию тромба, закрывающего просвет повреждённого сосуда, и остановке кровотечения. Факторы свёртывания крови обозначаются буквой F, содержатся в плазме крови в неактивном состоянии. Большинство факторов образуются в печени, для образования некоторых необходим витамин К. Что бы сильно не углубляться в нормальную физиологию, затронем главное. Основные плазменные факторы свёртываемости крови: F1 — собственно, фибриноген, F2 — протромбин, F3 — тканевый тромбопластин, F4 — ионы Са2+. Факторы с 5 по 13 — это дополнительные факторы, ускоряющие процесс свёртывания крови — акцелераторы. В сути своей плазменные факторы это ферменты, активизирующиеся путём протеолиза и отщепления пептидных ингибиторов, и коферменты. Так же факторы можно поделить на витамин К-зависимые и витамин К-независимые. Такой важный витамин в нашем организме продуцирует печень. Сам процесс свёртывания крови — ферментативный, каскадный, матричный (происходит на матрице повреждённых тканей) процесс перехода растворимого фибриногена в нерастворимый фибрин, и осуществляется в три фазы.

Отдельные компоненты ядов, обладающие сильным коагулирующим (свёртывающим) эффектом in vitro, выделены из ядов многих змей, относящихся ко всем 5 семействам, включая колюбрид. Однако, механизм действия таких прокоагулянтов сильно отличается и не всегда имеет систематическую «привязанность». Выявлено шесть участков в каскаде свертывания крови, на которые влияют змеиные яды. Большинство таких прокоагулянтов действуют как специфические протеазы, влияя (активируя) непосредственно на определенные факторы свертывания. В ядах в достаточном количестве могут содержаться протеазы «широкого спектра», обладающие неспецифическим действием на факторы свертывания и сам фибрин, и определяющие общее действие цельного яда, как коагулирующее, антикоагулирующее и фибринолитическое. Например, в одном и том же яде специфически действующие протеазы могут активировать факторы IX и X, вызывая коагуляцию, другие, неспецифические компоненты того же яда могут активировать фактор V, переводить плазминоген в плазмин, активировать фактор VIII и, тем самым, вызывать пролонгированный протеолитический эффект, приводящий в итоге к деградации фактора VIII и дефекту коагуляции. В таких случаях яд в высокой концентрации будет действовать как прокоагулянт, в более низкой - как сильный антикоагулянт.

Даже зная основные протеазные компоненты яда и их активность in vitro, сложно предсказать конечный эффект, который вызовет нативный яд при укусе. Совокупное действие яда может зависеть от вида, пола, возраста змеи и различаться у особей из отдельных популяций. Например, яд молодых Crotalus atrox обладает прямым фибриногенолитическим действием. В процессе роста змей фермент, способный сворачивать раствор фибриногена исчезает из яда.

В связи с этим клиника отравления при укусах техасских гремучников разного размера сильно варьирует. Существуют и популяционные различия в действии ядов одного вида змей. Большинство змеиных ядов, имеющих сильные прокоагулянты, действующие на фактор Х или тромбиноподобно, обладает параллельной фибринолитической активностью и вызывают in vivo антикоагулянтный эффект. Также некоторые яды могут иметь несколько компонентов, действующих по разному механизму, но в одном направлении. Например, яд Bothrops jararaca имеет в своем составе и активатор фактора Х, и тромбиноподобные ферменты. Выходит, что яды — это мешанина, которая может одновременно действовать в разных направлениях по системе свёртывания, от дозы может зависеть эффект (тромбообразование, кровотечение), все эти вещи неразрывно связаны и могут протекать параллельно. Факторов, от которых зависит то, как будет развиваться клиника отравления, достаточно много, что делает эффект нативного яда непредсказуемым в рамках своей специфики.

Тромбиноподобные ферменты содержатся в ядах кроталид и виперид, практически отсутствуют в ядах аспидов и морских змей. В экспериментах in vitro яды таких змей действуют как прокоагулянты, при нативном укусе in vivo общее действие яда вызывает антикоагулирующий эффект в связи с фибринолитическим действием. Иными словами, в пробирке кровь сворачивается, что в своё время продемонстрировало вирусное видео про забор яда у цепочной гадюки Рассела, который в последствии добавили в ёмкость с цельной кровью, и она свернулась за считанные минуты. В живом организме эффект прямо противоположный, и мы имеем в наличии кровотечения, потому как фибрин, из которого должен образоваться тромб, подвергается разрушению. Тромбиноподобные ферменты выделены в чистом виде из ядов Crotalus adamanteus, Cr. h. horridus, Agkistrodon rhodostoma, A. c. contortrix, Deinagkistrodon acutus, Bothrops atrox, B. morajoensis, B. moojeni, Trimeresurus gramineus, T. okinavensis и Bitis gabonica. Относятся к группе сериновых эстераз. Не ингибируются ферментами, действующими на физиологический тромбин (гепарин, гирудин, тразилол). Использование ингибиторов тромбина в клинической практике при укусах такими змеями противопоказано. Фермент из яда B. gabonica, по-видимому, активирует также фактор XIII. Очищенные ферменты этой группы широко используются в медицинской практике (для терапии тромбин-дефицитных состояний, лечения тромбозов в комбинации с другими препаратами, лечения фибринозных осложнений посредством извлечения фибриногена с помощью яда и т.д.), для извлечения некоторых факторов свертывания, для определения тромбинового времени, в тест-системах свертывания.

Практически не удается разделить яды на “прокоагулянты” и “антикоагулянты”. Как правило, имеются оба варианта, действующих параллельно; при этом клиническая картина может сильно варьировать. Антикоагулянтную активность различных змеиных ядов можно условно разделить на 4 группы, в зависимости от механизма действия.

1) Ингибирование одного или нескольких факторов свертывания, или препятствие их активации другим фактором (“запирание” механизма коагуляции на уровне фактора или на уровне взаимодействия двух факторов). Такой механизм действия характерен для ядов некоторых кроталид. В чистом виде ферменты, работающие по этому типу, выделены и описаны из ядов Trimeresurus gramineus и Deinagkistrodon acutus. Фермент препятствует активации протромбина, “запирая” механизм его взаимодействия с другими факторами свертывания. При этом яд не вызывает деградации фибриногена, фибринолиза, инактивации тромбина и не оказывает влияние на взаимодействие тромбин-фибриноген. При лабораторных обследованиях в этом случае регистрируется увеличение времени свертывания цельной крови, увеличение одностадийного протромбинового времени.

2) Фибринолитическое или фибриногенолитическое действие яда, вследствие прямого влияния на фибрин или фибриноген. Таким свойством обладает большинство ядов, содержащих тромбин-подобные коагулянты. Такой яд характерен для гадюк. Выделен в чистом виде у Vipera russellii, V. aspis; предполагается для яда V.berus. Яд Bitis gabonica работает по такому механизму. Яд B. аrietans, помимо прямого действия, влияет на другие факторы и вызывает аггрегацию тромбоцитов.

3) Активация фибринолитического механизма с помощью прямого воздействия на плазминоген или на плазменные активаторы плазминогена. Яд Bitis nasicornis, в отличие от яда B. gabonica, воздействует непосредственно на плазминоген. Яд Echis coloratus и Cerastes cerastes, по-видимому, вызывают фибриногенолитический эффект, стимулируя плазменные факторы. Антикоагулянтный эффект ядов аспидов также не связан с прямым действием на фибриноген. Яд черношейной плюющей кобры, Naja nigricollis, влияет, по-видимому, на тромбопластин in vivo, но не вызывает сильных клинических сдвигов. Лишь при лабораторных исследованиях отмечают увеличение времени свертывания цельной крови, одностадийного протромбинового и тромбинового времени. По сравнению с ядами большинства других змей, яд африканских плюющих кобр обладает обратным антифибринолитическим действием, вызывая пролонгацию лизиса сгустка (удлинение времени уничтожения тромба).

4) Действие фосфолипаз ядов некоторых аспидов на липиды, необходимые для нормальной коагуляции. Такой механизм известен для ядов африканских неплюющих кобр, ядов некоторых Micrurus. Яды африканских мамб вызывают деградацию тромбина и тромбопластина и связывание протромбина. Механизм этого действия не совсем ясен. По-видимому, кроме фосфолипазного действия, осуществляется протеазная активность в отношении других факторов свертывания.

В целом яды Crotalus, Bothrops и Agkistrodon обладают фибринолитическим действием, активируя плазминоген, яды аспидов - фибриногенолитическим. Яды гадюк, в основном, работают по двум параллельным механизмам, во-первых, действуя непосредственно на фибриноген своими тромбиноподобными ферментами и, во-вторых, активируя плазминоген. В таких случаях яды вызывают ДВС-синдром в крупных сосудах; дефибринацию, несвертывающуюся кровь и геморрагию на периферии.

Кровь, как внутренняя среда организма, выполняет важнейшие функции: транспортную и защитную. Транспортная делится на дыхательную, питательную, экскреторную, регуляторную и терморегуляторную. Кровь так же является частью иммунитета. Берегите свою систему крови, ведь кровь — сок совсем особенного свойства. И. Гете.

Ссылки:

— «Нормальная физиология» Н.А. Агаджанян, В.М. Смирнов;

— Википедия;

— Евро-Азиатская Региональная Ассоциация Зоологических Парков и Аквариумов (Е А Р А З А), 1997 год, Д.Б. Васильев, С.В. Кудрявцев, О.В. Шумаков;