Вирус иммунодефицита кошек: современное понимание патогенеза, клинического воздействия и достижений в лечении и разработке вакцин

Вирус иммунодефицита кошек (FIV) - это ретровирус, который заражает как домашних, так и диких кошек во всем мире, вызывая прогрессирующее снижение иммунной функции. Инфекция FIV является серьезной проблемой для владельцев кошек, особенно для тех, у кого есть уличные кошки или домохозяйства, состоящие из нескольких кошек, поскольку она может привести к хроническим заболеваниям и сокращению продолжительности жизни. Поэтому разработка эффективных стратегий профилактики и лечения FIV имеет важное значение для улучшения здоровья и благополучия кошек. В этой обзорной статье представлен обзор современных знаний о FIV, охватывающий его эпидемиологию, распространенность, патогенез, факторы риска, передачу и лечение. В нем также обсуждаются различные подтипы FIV, их географическое распределение и их связь с различными клиническими результатами. Кроме того, в обзоре рассматриваются клинические и патофизиологические особенности, связанные с FIV, включая инфекции полости рта и дыхания, неврологические расстройства, заболевания почек и рак. В обзоре также обсуждаются стратегии ведения кошек, инфицированных FIV, с упором на достижения в разработке антиретровирусных препаратов и иммуномодуляторов. В этом обзоре освещаются проблемы разработки эффективной вакцины против FIV и содержится подробное изложение последних достижений в исследованиях вакцины против FIV. Кроме того, он предлагает обзор адъювантов, используемых до сих пор в вакцинах-кандидатах FIV, и исследует потенциальное применение адъювантов, которые в настоящее время лицензированы для других вакцин. В целом, этот обзорный документ представляет собой всеобъемлющее и актуальное резюме текущих знаний о FIV, подчеркивая ключевые области, которые требуют дальнейших исследований для улучшения лечения и профилактики этой важной вирусной инфекции кошек.

1. Введение

Вирус иммунодефицита кошек (FIV) - лентивирус Ретровириды семья, впервые зарегистрированная в 1986 году в Калифорнии, США, у домашних кошек с синдромами иммунодефицита (1, 2). С тех пор во всем мире были зарегистрированы случаи иммуносупрессивных инфекций FIV у домашних кошек (3–8). Помимо домашних кошек, FIV также был зарегистрирован у рысей, манулов, чилийских кошек, леопардов, пум, цусимских леопардовых кошек и львов (9–15). Инфекция FIV устанавливается путем интеграции провируса, копии ДНК вирусной РНК, в геном хозяина, что приводит к пожизненной инфекции (16). Течение инфекции характеризуется тремя основными фазами (17). Первая, или первичная стадия инфекции, наступает через 3–6 недель после заражения, в течение которых развивается виремия и у кошек проявляются признаки анорексии, лихорадки, лимфопении, нейтропении, периферической лимфаденопатии и недомогания, продолжающиеся от недель до месяцев (18, 19). Вторая фаза, бессимптомная, является самой продолжительной и может сохраняться в течение нескольких лет. В этот период репликация вируса происходит на минимальном уровне, и кошка остается клинически здоровой. Примечательно, что некоторые кошки могут оставаться на этой стадии на протяжении всей своей жизни (7,5-12,5 лет) (16, 20). Финальной стадией является терминальная инфекция, характеризующаяся усилением репликации вируса и появлением клинических симптомов вследствие CD4+ лимфоцитопении (16, 18). Многие кошки, инфицированные FIV, могут прожить столько же, сколько и неинфицированные кошки, если им будет обеспечен соответствующий уход и высококачественный уход в домашних условиях. Однако они остаются предрасположенными к оппортунистическим инфекциям и атипичным заболеваниям (21, 22). Инфицирующий подтип FIV также может влиять на клинический исход. В одном исследовании сообщалось, что, хотя клинические симптомы и подтипы FIV существенно не коррелировали, у кошек, инфицированных вирусами подтипа А, развивались опасные для жизни состояния, включая энцефалит и СПИД-подобные заболевания.

Напротив, у кошек, инфицированных вирусами подтипа B, не наблюдалось ни симптомов, ни относительно легких проявлений, таких как гингивит и стоматит (23). Аналогичным образом, сообщалось, что подтип C более вирулентен, чем подтип A, при этом у инфицированных кошек наблюдалась большая вероятность лимфопении и нейтропении в первые 10–12 недель заражения. У кошек, инфицированных FIV-C, средние уровни вирусной РНК в первые недели заражения были в 100 раз выше, чем у кошек, инфицированных подтипом A. Кроме того, у кошек, инфицированных FIV-C, наблюдались значительно повышенные уровни провирусной ДНК в периферической крови. мононуклеарные клетки и уровни провирусной ДНК в тканях, таких как подколенные лимфатические узлы были примерно в 10 раз выше через 20 недель после заражения. Эти результаты сопровождались более тяжелыми гистопатологическими поражениями (24).

С момента открытия FIV многочисленные исследования как экспериментально, так и естественным образом инфицированных домашних кошек предоставили обширные знания о вирусе, его распространенности и патогенезе заболевания. Кроме того, было проведено множество исследований по разработке вакцин-кандидатов и противовирусных препаратов для лечения FIV. В этом обзоре обобщена актуальная информация об эпидемиологии, распространенности и патогенезе FIV. Кроме того, в обзоре описываются достижения, достигнутые в поиске методов профилактики и лечения FIV у кошек.

Для обеспечения всестороннего охвата литературы использовалась стратегия систематического поиска. Соответствующие публикации были получены из нескольких баз данных, включая PubMed, Web of Science и Scopus, до июля 2025 года. Поиск проводился по следующим ключевым словам: “Вирус иммунодефицита кошек,” “FIV,” “Вирус иммунодефицита кошек” OR “FIV”. Кроме того, ключевые слова “вирус иммунодефицита кошек” или “FIV,” использовались в сочетании с другими ключевыми словами, такими как “патогенез,” “иммунный ответ,” “молекулярные механизмы,” “диагноз,” “лечение,” “вакцина,” и “управление.” Некоторые из комбинированных поисковых терминов: (“Feline Immunodeficiency virus” AND “Vaccine”), (“Feline Immunodeficiency virus” AND “Diagnosis”) и (“Feline Immunodeficiency virus” AND “Treatment”). Критерии включения включали (i) рецензируемые исследовательские статьи, обзоры и материалы конференций, относящиеся к биологии, диагностике, патогенезу и терапевтическим подходам FIV, опубликованные на английском языке и (ii) исследования, посвященные FIV у домашних кошек или близкородственных кошачьих. Критерии исключения включали исследования, не связанные напрямую с FIV (например, исследования исключительно по ВИЧ, если не сравнительные) и неанглийские публикации. Дополнительные ссылки были выявлены путем ручной проверки библиографии ключевых статей.

2. Геном и молекулярные аспекты FIV

FIV представляет собой РНК-вирус с положительной цепью и геномом примерно 9400 нуклеотидов (25, 26). Он содержит три гена—gag, pol и env—, которые кодируют белок Gag, полипротеин pol и полипротеин оболочки соответственно (25, 27). Белок Gag является предшественником структурных белков, включая белки матрикса, капсида и нуклеокапсида. Он локализует и захватывает вирусную геномную РНК для упаковки в клетку-хозяина на цитоплазматической стороне ядерной оболочки (27, 28). В FIV упаковочный сигнал, по-видимому, состоит из двух частей: первая часть охватывает начальные 250 нуклеотидов 5′ нетранслируемой области, а вторая часть охватывает начало кляп ген (27, 29, 30). Мотив Y176/L177 в С-концевом домене капсидного белка FIV важен для вирусной инфекционности, сборки Gag и капсидной олигомеризации (31). Как С-концевые, так и N-концевые области капсидного белка также способствуют сборке Gag (32). Удаление С-концевого пептида р2 белка Gag нарушает сборку Gag за счет устранения мотива почкования PSAP (32). Мотив проксимального цинкового пальца нуклеокапсидного белка FIV играет более значительную роль в связывании геномной РНК и выработке вирионов, чем дистальный мотив. Этот вывод подтверждается данными, показывающими, что замена серина первым остатком цистеина в проксимальном цинковом пальце значительно ухудшает как связывание геномной РНК, так и сборку вириона.

Напротив, мутация первого остатка цистеина в дистальном цинковом пальце сохраняла значительную РНК-связывающую активность в мутантном нуклеокапсидном белке и не оказывала влияния на выработку вириона (33). Полипротеин Pol расщепляется на протеазу, обратную транскриптазу, интегразу и дезоксиуридинтрифосфатазу (26, 34, 35). Протеаза FIV, которая представляет собой аспартилпротеиназу, расщепляет полипептиды gag-pol во время созревания на соответствующие функциональные структурные белки и ферменты вместе с двумя другими пептидами, а именно спейсерным пептидом p1 и С-концевым пептидом p2 (26).

Обратная транскриптаза FIV инициирует превращение генома одноцепочечной РНК в двухцепочечную ДНК - процесс, который, как полагают, регулируется взаимодействиями между крайними 5′ нуклеотидами праймера тРНК и консервативной стволовой петлей в области инвертированного повтора U5 (27, 36, 37). Интеграза необходима для вставки провирусной ДНК FIV в геном клетки-хозяина, при этом N-концевой (остатки 1–52) и C-субтерминальный домены (остатки 189–235) необходимы для 3′-концевого процессинга и реакций соединения цепей (остатки 189-235) (27, 38). Дезоксиуридинтрифосфатаза снижает концентрацию dUTP, превращая его в dUMP, который затем можно использовать для синтеза dTTP. Это предотвращает неправильную вставку урацила при обратной транскрипции и тем самым снижает вероятность мутаций в вирусной геномной ДНК (26, 27). Полипротеин оболочки дает начало поверхностным и трансмембранным гликопротеинам, которые опосредуют прикрепление FIV и проникновение в клетки-хозяева путем связывания с рецепторами CD134 и CXCR4 (39, 40). Оболочечный гликопротеин gp36 облегчает слияние FIV и клеток-хозяев (41). Кроме того, белок оболочки содержит сигнальный пептид из 175 аминокислот на N-конце, который позволяет уклоняться от тезерина, фактора рестрикции хозяина, который ингибирует высвобождение FIV из инфицированных клеток (42–44).

Кроме того, петля V5 полипротеина оболочки играет важную роль в определении того, будет ли FIV нейтрализован вируснейтрализующими антителами у кошек (27, 45). Кроме того, она имеет три ORF: Vif (вирусный фактор инфекционности), ORF2 и Rev. ORF2, которая также известна как OrfA, играет роль в распространении вирионов, активации транскрипции, остановке клеточного цикла инфицированных клеток и контроле сплайсинга (27, 46, 47). Vif необходим для репликации FIV (48 ) и противодействует активности каталитического полипептида 3, редактирующего мРНК-аполипопротеина B (APOBEC3), фактора рестрикции кошек, который ингибирует репликацию вируса FIV через убиквитин/протеасомно-зависимый путь (26, 49). Деградация APOBEC3 опосредована взаимодействием FIV Vif с элонгином B, элонгином C и куллином, которые вместе образуют комплекс убиквитинирования E3 (50). Кроме того, протеаза FIV может противодействовать APOBEC3, расщепляя его внутри зарождающихся вирионов (51). Белок Rev облегчает экспорт несплайсированных и частично сплайсированных РНК FIV в цитоплазму (26). В составе Rev аминокислоты 84–99 содержат сигнал ядерной локализации, тогда как аминокислоты 82–95 формируют сигнал ядрышковой локализации (52).

3. Геномика и эволюция вируса иммунодефицита кошек

На основе разнообразия области V3–V5 гена env, FIV можно разделить на шесть кладов (от A до F) (23, 53–55). Сообщалось, что седьмой подтип, названный U-NZenv, регионально распространен только в Новой Зеландии (56, 57). Недавно молекулярное исследование в Египте предложило новый подтип FIV, FIV-X-EGY, после того как филогенетический анализ последовательностей env и gag от инфицированных кошек показал, что египетские штаммы образуют отдельную кладу, генетически расходящуюся от всех известных подтипов, но с низкой внутренней изменчивостью и без признаков рекомбинации (58) . Помимо гена env, ген FIV gag также может быть использован для дифференциации в разные клады (59, 60). Анализ полиморфизма длины вложенного фрагмента рестрикции ПЦР для фрагмента из 329 пар оснований в гене gag FIV позволил дифференцировать изоляты FIV, принадлежащие к подтипам A, B и D, ранее классифицированным на основе области V3–V5 последовательности гена env (60). Филогенетический анализ полного генома и гена env позволяет идентифицировать по меньшей мере шесть из семи подтипов FIV (рисунок 1), подчеркивая высокое вирусное разнообразие среди последовательностей, представленных в GenBank. Важно отметить, что, подобно другим ретровирусам, эволюция FIV в значительной степени обусловлена рекомбинацией и мутационными событиями (61). Недавнее исследование проанализировало 60 полных геномных последовательностей (WGS) из NCBI GenBank и обнаружило, что большинство событий рекомбинации (75%) произошло между последовательностями хозяина дикого типа в пределах схожих геномных областей, в основном расположенных на концах генов pol, ORF1, ORF2 и env [60]. Кроме того, были отмечены как внутри-, так и межподтиповые рекомбинационные события между наиболее распространенными подтипами FIV A и B (62, 63), а также были зарегистрированы внутрихозяинные вирусные квазивиды, которые в совокупности вносят вклад в характеристики вирусной популяции и увеличивают вирусное разнообразие (64).

Среди этих семи подтипов подтипы A и B являются наиболее широко распространенными, в то время как другие имеют региональное распространение (65). Рекомбинантный FIV, такой как рекомбинантный подтип A/B и рекомбинантный подтип B/F, также был зарегистрирован в Северной и Южной Америке (66 – 68). Исследования, проведенные в Бразилии и Аргентине, показали, что подтипы B и E FIV присутствуют в Южной Америке, как было выявлено в результате изучения частичных или полных последовательностей генома (66, 69). Кроме того, исследования, проведенные в Бразилии и Колумбии, идентифицировали подтип A FIV (66, 70). Подтип D был зарегистрирован в Японии и Вьетнаме (71, 72). На рисунке 2 показаны подтипы FIV, зарегистрированные в разных странах.

4. Распространённость FIV

FIV встречается во всем мире и демонстрирует более высокую серопозитивность в определенных регионах (7). Недавнее исследование показало, что распространенность FIV обычно колеблется от 5% до 8%, при среднем мировом показателе 4,7% (73). Далее в исследовании сообщается, что распространенность FIV варьировалась от 2,19% до 23% в Северной Америке, 2,2–8,8% в Центральной Америке, 3,1–27% в Европе и 3–22% в Южной Америке (73). Метаанализ далее выявил показатели серопозитивности 5,93% в Северной Америке, 8,98% в Европе, 9% в Африке, 9,43% в Южной Америке, 10,9% в Центральной Америке, 11,9% в Океании и 14,34% в Азии (7). Сообщается, что частота заражения FIV у кошек составляет 15–16% для взрослых домашних кошек, имеющих доступ на улицу в Австралии, где подтип А более распространен (4 , 74). В таких европейских странах, как Германия и Ирландия, были зарегистрированы показатели распространенности FIV в 3,2% и 10,4% соответственно (5 , 75 ). Распространенность FIV в разных странах мира приведена в Таблице 1. На основании данных серологических тестов в Колумбии было определено, что распространенность FIV составляет от 6,7% до 13% ( 70 ). То, были ли кошки здоровыми или больными, также может влиять на уровень распространенности FIV. В исследовании серопревалентности FIV в Канаде и США общая серопревалентность составила 3,6%, но у кошек, инфицированных оральными заболеваниями, респираторными заболеваниями или укушенными ранами или абсцессами, серопревалентность составила 9,7%, 6,4% и 12,5% соответственно (76). Исследование показало, что заболевание FIV более распространено среди кошек, демонстрирующих агрессивное поведение. Кроме того, было обнаружено, что агрессивные кошки, инфицированные FIV, более склонны к нездоровому статусу по сравнению с их неагрессивными сородичами, инфицированными FIV (77). Более того, сообщалось, что у бродячих кошек серопревалентность FIV выше (17,8%), чем у домашних кошек, от которых отказались их владельцы (7,5%) (78). Кроме того, FIV чаще встречается у пожилых котов (73).

5. Инфицирование и передача FIV

Передача FIV происходит преимущественно через кровь при укусах (17). В семьях с социально хорошо приспособленными кошками вероятность передачи инфекции минимальна. Однако передача может произойти от инфицированной матери котятам, особенно если мать испытывает тяжелую инфекцию. Трансплацентарная передача может произойти у маток, инфицированных FIV, но не все котята в помете могут быть инфицированы. Общий уровень передачи этого типа в первый год заражения составляет примерно 70% (79). Риск передачи от матери котенку выше у маток с числом CD4+ менее 200 клеток/мкл, у тех, у кого наблюдаются признаки иммунодефицита, и у тех, кто заразился вирусом в течение последних 15 месяцев (80, 81). инфицированные FIV кошки-матки также могут распространять вирус среди потомства через молоко (82). Кошки с FIV остаются устойчиво инфицированными, даже несмотря на то, что они могут вызывать как антитело, так и клеточно-опосредованные иммунные реакции (22). Существует также вероятность передачи FIV половым путем, поскольку бесклеточная FIV была обнаружена в сперме естественных и экспериментальных кошек, инфицированных FIV (83). Существует вероятность передачи FIV от естественно инфицированных кошек неинфицированным кошкам в смешанных семьях, но имеются противоречивые сообщения и отсутствие доказательств, подтверждающих это. Исследование показало, что, несмотря на то, что одно и то же домохозяйство проживало в течение многих лет, не было никаких доказательств передачи FIV от инфицированных кошек неинфицированным кошкам (84). Экспериментальное заражение FIV у кошек показало, что другие методы передачи, такие как перорально-носовой и ректально-вагинальный перенос через слизистую оболочку, также могут быть эффективными для передачи вируса (85).

6. Факторы риска заражения FIV у кошек

Взрослые кошки-самцы, имеющие доступ на улицу, подвергаются более высокому риску заражения FIV (86). Пожилые кошки чаще заражаются FIV, вероятно, из-за длительного инкубационного периода. В течение этого времени кошки могут оставаться в бессимптомной фазе в течение нескольких лет с минимальным влиянием на уровень заболеваемости и смертности (87). Исследование показало, что кошки-самцы в четыре раза чаще дают положительный результат теста на FIV по сравнению с кошками-самками (87). Другие исследования также показали, что кошки-самцы более восприимчивы к инфекции FIV (3, 76, 88). С поведенческой точки зрения кошки-самцы демонстрируют более высокий уровень агрессии по сравнению с кошками-самками, что увеличивает риск получения укушенных ран и впоследствии увеличивает вероятность передачи FIV (87). Другое исследование показало, что самцы городских диких кошек, демонстрирующие смелое поведение, имеют более высокую вероятность заражения FIV (89). Кошки с агрессивным поведением чаще заражаются FIV (77). Укушенные раны, заболевания полости рта и летаргия в значительной степени связаны с инфекцией FIV (90). Кроме того, кошки смешанной и домашней породы также подвергаются более высокому риску заражения FIV, чем чистокровные (91–93). Низкая распространенность FIV среди чистокровных кошек может быть связана с их склонностью содержаться в помещении в меньших группах и более высокой вероятностью вакцинации (92).Другое исследование показало, что американские проволочники и персидские породы менее восприимчивы к инфекции FIV, чем домашние короткошерстные кошки (домашние короткошерстные кошки) (88). Сообщалось, что кастрированные кошки реже заражаются FIV (74, 88). Однако другие исследования показали, что кастрированные кошки с большей вероятностью инфицированы FIV (94, 95). Коинфекция вирусом лейкоза кошек также может увеличить риск заражения FIV (5). Кошки, живущие в семьях, состоящих из нескольких кошек, подвергаются более высокому риску заражения FIV, чем кошки в семьях, состоящих из одной кошки (88). Однако предыдущее исследование не выявило никаких доказательств, подтверждающих передачу FIV от кошек, инфицированных FIV естественным путем, к неинфицированным кошкам в смешанном домохозяйстве (84). Передача FIV среди кошек, живущих в среде обитания, встречается реже, если они не дерутся (84, 96). Такие симптомы, как потеря веса, поражение кожи и/или зуд, гиперглобулинемия и гингивостоматит, также связаны с серопозитивностью к FIV (87).Сообщалось также, что высокие уровни тестостерона в значительной степени связаны с инфекциями FIV у кошек (97). Известно, что агрессивность у кошек опосредована тестостероном, что согласуется с данными, показывающими более высокий уровень заражения FIV у мужчин с повышенным уровнем тестостерона (97). Снижение уровня эритроцитов и соотношение альбумина к глобулину ниже 0,6 также связаны с инфекцией FIV (98). Кошки в районах с низким социально-экономическим статусом подвергаются более высокому риску заражения FIV (94). Кошки, инфицированные FIV, в 1,6–2,3 раза чаще проживают в районах с низким социально-экономическим статусом. Такая повышенная распространенность может быть объяснена ограниченной осведомленностью о здравоохранении домашних животных и более низкой готовностью или способностью инвестировать в профилактические меры, такие как вакцинация, среди жителей этих районов (94).

7. Клинико-патофизиологические особенности FIV

Обычно у кошек, инфицированных вирусом, в течение нескольких лет не проявляется каких-либо заметных клинических симптомов, а на развитие заболевания может влиять штамм вируса, вызвавший инфекцию. В некоторых случаях у кошек вообще не может проявляться никаких симптомов (80). Наиболее распространенными клиническими признаками инфекции FIV являются вторичные инфекции и иммунодефицит, возникающие в результате снижения CD4+ клетки, иммунологическая анергия и нарушение регуляции цитокинов (22, 80, 99). Вторичные инфекции с Toxoplasma gondii, падаль Cladosporiumи Лейшмания инфантум сообщалось у FIV-положительных кошек (100–102). Аналогичным образом, сообщалось, что иммунодефицит, связанный с FIV, способствует развитию паразитарных инфекций, таких как Эвколеус аэрофилус и Цитауксзон сп. у кошек (103, 104). Общие симптомы ФИВ включают стоматит, потерю веса, летаргию, периферическую лимфаденопатию, легкую лихорадку и хронический ринит (леаргия) (20, 22, 99). В зависимости от продолжительности инфекции FIV может вызывать различные гематологические изменения, такие как анемия, лейкопения, эозинопения, лимфопения, панцитопения, тромбоцитопения, гипохромия, гиперглобулинемия и нейтропения у кошек (4, 105, 106). Кошки, инфицированные FIV, имеют более высокие концентрации гамма-глобулина из-за увеличения продукции антител В-клетками (известной как экспансия В-клеток), вызванной прямыми и косвенными эффектами вируса, включая изменение продукции цитокинов и активацию специфических популяций Т-клеток (известных как экспансия В-клеток) (4, 107).

Инфекция FIV может привести к неврологическим нарушениям, включая нарушение двигательной функции и когнитивные нарушения, как у естественно, так и у экспериментально инфицированных кошек (108, 109). Эти эффекты связаны с потерей нейронов в теменной коре и гиппокампе, а также снижением экспрессии глутаматных рецепторов, что коррелирует с вирусной нагрузкой и нейровоспалением (109). Инфекция FIV также может действовать синергически с возрастными когнитивными нарушениями, еще больше усугубляя нейрокогнитивную дисфункцию у пожилых инфицированных кошек (110). Сообщаемые поведенческие неврологические нарушения у кошек, инфицированных FIV, включают подергивание лица и языка, задержку зрачковых рефлексов, психотическое поведение, нарушение сна и атаксию (99, 111, 112). Недавнее исследование показало, что гликопротеин FIV gp95 увеличивает клеточную тау-патологию, связанную с болезнью Альцгеймера, посредством цГМФ-зависимой киназы II (113). У FIV-инфицированных кошек вероятность развития опухолей в пять раз выше, чем у неинфицированных кошек (99). Среди них злокачественная лимфома является наиболее распространенной, хотя основной механизм остается неясным (114). Считается, что FIV способствует лимфомагенезу в первую очередь посредством непрямых механизмов, таких как дефектный клеточно-опосредованный иммунитет или хроническая активация лимфоцитов. О прямом участии сообщалось только один раз в случае клональной интеграции генома FIV (99, 114–116). Другие типы опухолей, наблюдаемые у кошек, инфицированных FIV, включают фибросаркому, тучноклеточную опухоль, лейкемию и плоскоклеточный рак (плоскоклеточный рак) (80, 99, 117, 118). Кроме того, ФИВ может вызывать гиперглобулинемию и, в редких случаях, подавление функции костного мозга (99, 119). Повреждение почек также было связано с инфекцией FIV, включая гломерулонефрит, гломерулосклероз, мезангиальное расширение, а также интерстициальный и клубочковый амилоидоз (гломерулонефрит) (120).

В исследовании сообщалось о случае пододерматита плазмоклеток у кошек, коинфицированных FIV и вирусом лейкоза кошек, с такими клиническими симптомами, как эритематозный отек подушечек лап, шелушение кожи и алопеция (121). FIV связан с миокардитом, воспалительной миопатией и гипертрофической кардиомиопатией у кошек, при этом признаки инфекции FIV обнаружены в воспалительных клетках миокарда (122, 123). Сообщалось, что кошки, инфицированные FIV, имеют значительно более низкие концентрации 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови, чем здоровые контрольные кошки, что аналогично более низким уровням витамина D в сыворотке крови у ВИЧ-положительных пациентов (124). Сообщалось, что кошки, инфицированные FIV, имеют более высокое соотношение белка в моче к креатинину и креатинин в сыворотке, чем здоровые кошки (125). Недавно коинфекция FIV Т. гондии и Микоплазма гемоминутум сообщалось, что он связан с гемофагоцитарным синдромом у кошек (126). Статистическая связь между инфекцией FIV и инфекцией Микоплазма гемофелис или микоплазма гемоминутум также было описано, но неясно, является ли инфекция FIV истинным фактором риска гемоплазмоза у кошек (127, 128).

Учитывая биологию и клинические признаки FIV, инфекция FIV может привести к прогрессирующему нарушению иммунологических функций у кошек, аналогичному патогенезу ВИЧ, с участием нескольких ключевых механизмов и клинических проявлений (80). Сообщалось о гематологических отклонениях, поскольку у кошек, инфицированных FIV, часто наблюдаются более низкие уровни эритроцитов (эритроцитов), гемоглобина, гематокрита, лимфоцитов и тромбоцитов по сравнению с неинфицированными кошками (RBC)98). Более того, нейтропения часто наблюдается у кошек, инфицированных FIV, а также анемия и тромбоцитопения по сравнению с кошками, которые не инфицированы (107). С другой стороны, инфекция FIV приводит к изменениям профилей цитокинов, особенно с повышенными уровнями интерлейкина-10 (IL-10) и интерлейкина-12 (IL-12) у обработанных кошек, что указывает на модуляцию иммунного ответа. Напротив, у необработанных кошек наблюдается значительно более низкое соотношение IL-10/IL-12, что предполагает сдвиг в сторону более воспалительного иммунного ответа (129).

Как и ожидалось, были предложены соответствующие клинические данные у инфицированных кошек, поскольку FIV приводит к постепенному снижению CD4+ Т-лимфоцитов, что приводит к иммунодефициту и повышенной уязвимости к вторичным инфекциям и неоплазиям. Кроме того, протеинурия чаще наблюдается у кошек, инфицированных FIV, поражая 25% инфицированных по сравнению с 10,3% у неинфицированных кошек (130). Кроме того, у кошек, инфицированных FIV (часто наблюдаются неврологические симптомы и неоплазии, особенно лимфома)4). Хотя кошки, инфицированные FIV, имеют более высокую вероятность развития лимфоидных злокачественных новообразований, эта связь менее выражена по сравнению с инфекцией, вызванной вирусом лейкоза кошек (131).

Отличие патологии, связанной с FIV, от сопутствующих заболеваний старения у кошек остается серьезной клинической проблемой, поскольку многие состояния могут возникать независимо от вирусной инфекции. Дифференциация патологии, связанной с FIV, от возрастных сопутствующих заболеваний требует многогранного диагностического подхода. У естественно инфицированных кошек прогрессирующая инверсия CD4+/CD8+ соотношение (33) и повышенная провирусная нагрузка (34) тесно связаны со снижением иммунитета и клиническими заболеваниями, тогда как нормальное старение может не проявлять этих иммунологических сдвигов. Количественные молекулярные маркеры—вирусная РНК или интегрированная провирусная ДНК— обладают значительным потенциалом для подтверждения активной инфекции, а не приписывают симптомы только возрасту, что можно проверить с помощью анализов на основе ПЦР (35).

Неврологические и когнитивные нарушения, которые могут проявляться тонко, часто упускаются из виду у пожилых кошек, если их специально не оценить. Оппортунистические инфекции или новообразования следует интерпретировать в контексте иммунологических показателей (CD4)+/CD8+ Соотношение Т-клеток, лимфопения и гиперглобулинемия) и факторы риска (доступ на открытом воздухе, боевое поведение, известное воздействие FIV), а не объясняются только старением. Таким образом, мониторинг иммунных и вирусных маркеров с течением времени может помочь врачам отличить патологию, вызванную FIV, от случайных возрастных расстройств.

8. Клеточные и тканевые резервуары FIV

FIV заражает различные типы клеток. Для проникновения и заражения FIV нацелена на клетки CD4+, связывая свой основной поверхностный гликопротеин с рецептором CD134, присутствующим на клетках CD4+, вызывая истощение клеток CD4+ (40, 80, 132). FIV также может инфицировать CD8+ Т-клетки путем связывания с рецепторами CXCR4 (40). На более поздней стадии инфекции FIV он также может поражать В-клетки: исследование показало, что провирус FIV был наиболее распространен в В-клетках у кошек, инфицированных более 5 лет (исследование показало, что провирус FIV был наиболее распространен в В-клетках у кошек, инфицированных более 5 лет)40, 133). Сообщалось, что FIV заражает и активирует CD4+CD25+ регуляторные клетки на протяжении всей острой фазы инфекции (134). CD4+CD25+ регуляторные клетки отрицательно регулируют иммунный ответ, ингибируя пролиферацию и вызывая апоптоз активированного CD4+ и CD8+ клетки (80, 135). FIV также способен инфицировать другие лейкоциты, включая моноциты и дендритные клетки (136, 137). В моноцитах приверженность индуцирует экспрессию вирусных антигенов (136). Кроме того, FIV взаимодействует с дендритными клетками на ранних стадиях инфекции, позволяя этим клеткам передавать вирус восприимчивым Т-клеткам, тем самым инициируя значительный всплеск репликации вируса (137). Было показано, что помимо лейкоцитов вирус иммунодефицита кошек (FIV) инфицирует различные клетки центральной нервной системы, включая астроциты и клетки микроглии. Инфекция астроцитов ухудшает их способность удалять внеклеточный глутамат, тогда как в клетках микроглии инфекция FIV возникает в субклиническую фазу и способствует распространению вируса в ткани головного мозга (138, 139).

Кроме того, сообщалось, что мегакариоциты, стромальные фибробласты и мононуклеарные клетки костного мозга инфицированы FIV у кошек, где эти клетки могут действовать как мишени и резервуары инфекции (140, 141). Поскольку основным способом передачи FIV является кусание, слюнная железа кошек может выступать в качестве резервуара FIV на ранних стадиях инфекции. Исследование показало заражение эпителиальных клеток междолькового протока слюнной железы у кошек (142). Помимо клеточных резервуаров, различные ткани также могут выступать в качестве резервуара FIV у кошек. Лимфатические узлы, селезенка, тимус, желудочно-кишечный тракт, репродуктивный тракт, печень, мозг и костный мозг могут содержать FIV во время поздней бессимптомной фазы инфекции (17, 143–146).

9. Препараты против FIV

Кошки, инфицированные ретровирусами, нуждаются в специализированном уходе и лечении, которые, если их предоставить, могут позволить им жить здоровой жизнью в течение многих лет. Большинство ретровирусно-инфицированных кошек эффективно лечатся с помощью симптоматической терапии, тогда как противовирусная химиотерапия рекомендуется только в исключительных случаях инфекций FIV из-за ограниченной доказанной эффективности и потенциальной токсичности противовирусных препаратов (147). Противовирусные препараты, обычно используемые у кошек, разрешены к использованию у людей и специально разработаны для лечения инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (147). Сообщалось, что комбинированная антиретровирусная терапия (cART) облегчает заболевания полости рта, связанные с FIV, путем поддержания целостности микробиоты слизистой оболочки полости рта у кошек, инфицированных FIV (кошек, инфицированных FIV)148). Однако многие из этих противовирусных препаратов показали неэффективность лечения FIV у кошек или вызывают побочные эффекты (149). Сообщалось, что инфицированные FIV кошки, получающие зидовудин, нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, который используется для лечения ВИЧ, устойчивы к долгосрочной антиретровирусной терапии (150). Кроме того, сообщалось, что фозивудин тидоксил, который представляет собой конъюгат липид-зидовудин, снижает виремию в плазме и клетках в течение первых 2 недель инфекции, но был неэффективен для защиты кошек от инфекции FIV, поскольку все кошки были инфицированы к 6 неделям (151). Сообщается, что диданозин, еще один препарат, используемый для лечения ВИЧ, обладает противовирусной активностью против FIV in vitro и в исследованиях на животных, но вызывал токсическую нейропатию у кошек (147, 152).

Помимо противовирусных препаратов против ВИЧ, были изучены различные другие стратегии лечения FIV. Различные пептиды показали способность ингибировать репликацию FIV в различных клеточных линиях кошек (Таблица 2) (153, 154). Пептиды 5–7, охватывающие аминокислоты от E225 до P264 в консервативной области поверхностного белка изолята Petaluma FIV, эффективно ингибировали индуцированное FIV образование синцития и подавляли репликацию вируса зависящим от времени образом (153). Пептид 59, 20-мерный синтетический пептид, полученный из мембранно-проксимального эктодомена трансмембранного гликопротеина FIV, продемонстрировал способность ингибировать рост FIV, адаптированного к культуре ткани, в фибробластоидных клетках CrFK кошек ("кошачьи фибробластоиды") (154). Аналогичным образом, технология РНК-интерференции (лентивирусный вектор, экспрессирующий короткую шпилечную РНК, нацеленную на ген gag FIV) также продемонстрировала способность ингибировать репликацию FIV в клеточных линиях, хронически инфицированных FIV (FIV)155). Ситаха и др. сообщили о способности неочищенных экстрактов различных лекарственных грибов ингибировать обратную транскриптазу FIV in vitroгде этаноловый экстракт из высушенных плодовых тел Инонотус косой и гексановый экстракт из высушенного мицелия I. косой показал самое сильное ингибирование со значениями IC50 0,80 ± 0,16 мкг/мл и 1,22 ± 0,20 мкг/мл соответственно (156). Производные различных соединений, таких как производные 8-дифторметокси-4-хинолона, 1,2,3-дитиазола и Т140 (Таблица 2) (157, 158).

Исследованы и другие методы лечения, такие как лечение инфицированных FIV кошек рекомбинантным человеческим интерфероном-α. Рекомбинантная терапия интерфероном-α человека не влияла на функцию почек или печени и облегчала клинические признаки инфекции FIV у кошек, естественным образом инфицированных FIV, в ходе лечения (159). Хотя кошки оставались клинически здоровыми после прекращения терапии, такие признаки, как цитопения и снижение CD4+/CD8+, ухудшились после прекращения терапии (159). Рекомбинантный кошачий интерферон омега был первым интерфероном, одобренным для ветеринарного применения у кошек (160). Исследования продемонстрировали его потенциал для повышения врожденного иммунитета, что приводит к уменьшению клинических симптомов и сопутствующих инфекций у кошек, естественным образом инфицированных FIV (161, 162). В то время как иммуномодуляторы, такие как рекомбинантные интерфероны (например, рекомбинантный человеческий IFN-α, рекомбинантный кошачий IFN-ω), могут облегчить клинические признаки у FIV-инфицированных кошек (например, рекомбинантный человеческий IFN-α, рекомбинантный кошачий IFN-ω)36, 37), их длительное использование требует тщательного мониторинга, чтобы избежать потенциальной иммунной дисрегуляции. Использование интерферона может увеличить риск нейтропении, снижения показателей крови, дисфункции почек, инфекций и сопутствующих заболеваний (36, 38, 39). Чтобы сбалансировать облегчение симптомов с безопасностью, необходим комплексный протокол мониторинга, включающий периодические измерения общего анализа крови, тромбоцитопении, лейкопении, креатинина, креатинкиназы и функции печени (39). Кроме того, регулярные клинические обследования должны оценивать возникновение оппортунистических инфекций или органной дисфункции. Использование такого многопараметрического наблюдения в долгосрочных исследованиях поможет гарантировать, что пролеченные кошки получат пользу от улучшения клинического ведения без непреднамеренных иммунных побочных эффектов.

Хотя некоторые препараты снижают вирусную нагрузку у кошек, инфицированных FIV естественным путем, другие препараты не смогли обеспечить защиту кошек от острой инфекции FIV и облегчить клинические и иммунологические признаки инфекции FIV у этих кошек (151, 163). Аналогичным образом, лечение мелиттином пчелиного яда улучшило общее состояние здоровья кошек, инфицированных FIV, но не повлияло на иммунологические параметры, такие как соотношение CD4/CD8 и субпопуляции лимфоцитов (164).

Учитывая ограниченную эффективность и переносимость лекарств, полученных от ВИЧ, у кошек, будущее открытие противовирусных препаратов для FIV должно соответствовать системе определения приоритетов для конкретных кошек. Наиболее многообещающие кандидаты будут сочетать в себе сильный профиль безопасности у кошек с высоким генетическим барьером для устойчивости и широкую активность в различных кладах FIV. Агенты должны демонстрировать активность в первичных лимфоцитах и макрофагах кошек и демонстрировать предсказуемую фармакокинетику, подходящую для длительного применения. Не менее важными являются надзор за устойчивостью, экономически эффективный препарат для ветеринарной практики и трансляционная ценность перекрестных исследований лентивирусов, обеспечивая при этом совместимость с хозяином у кошек.

10. Вакцины, защищающие от FIV

По данным Группы рекомендаций по вакцинации (VGG) Всемирной ветеринарной ассоциации мелких животных (WSAVA), вакцина FIV считается одной из неосновных вакцин для домашних кошек (WSAVA)165). Значительные усилия были предприняты для создания профилактической вакцины против FIV, в результате чего появился Fel-O-Vax FIV. Эта вакцина содержит два штамма FIV—FIV Petaluma (подтип A) и FIV Shizuoka (подтип D)—and была одобрена для использования у кошек старше 8 недель в Австралии, Канаде и США (166, 167). Полевое исследование "случай-контроль" показало, что Fel-O-Vax, единственная одобренная FDA вакцина против FIV, имеет уровень защиты только 56% среди кошек, принадлежащих клиенту в Австралии, что вызывает сомнения в эффективности вакцины в полевых условиях (168). Аналогичным образом, другое исследование показало, что кошки, вакцинированные Fel-O-Vax, не вырабатывали широко нейтрализующих антител, что позволяет предположить, что защита Fel-O-Vax может быть неэффективной против некоторых высокоинфекционных рекомбинантных штаммов FIV, которые в настоящее время циркулируют в Австралии (169). В связи с этим вакцина Fel-O-Vax была снята с рынка США и Канады в 2017 году, хотя она остается доступной в Японии, Австралии и Новой Зеландии. По данным WSAVA, он никогда не был лицензирован в Европе (165).

Исследователи со всего мира активно участвуют в разработке вакцин против FIV (Таблица 3). Однако вакцины FIV, разработанные на сегодняшний день, показали ограниченную эффективность (168, 170, 171).

Инактивированные или аттенуированные препараты FIV, а также белки FIV, вводимые с адъювантами или без них, продемонстрировали лишь ограниченную эффективность в защите от инфекции FIV у кошек (171–174). Векторные подходы также оказались в значительной степени безуспешными: векторы вируса леса Семлики и модифицированного вируса коровьей оспы Анкары (MVA), экспрессирующие FIV Rev и OrfA, не вызывали достаточного клеточно-опосредованного и гуморального иммунитета и не смогли защитить кошек от FIV (MVA) (175). Более того, в одном исследовании сообщалось об усилении виремии у кошек, вакцинированных рекомбинантным вирусом коровьей оспы, экспрессирующим белок оболочки FIV, включенный в иммуностимулирующий комплекс (176). Недавно Андраде и др. разработали вакцину на основе MVA, экспрессирующую вариабельную область V1–V3 белка оболочки FIV-B, которая успешно индуцировала как клеточные, так и гуморальные иммунные реакции у мышей. Однако эффективность этой вакцины-кандидата на кошках еще не оценивалась (177).

Вакцина на основе очищенного вируса иммунодефицита кошек (FIV), включенного в иммуностимулирующие комплексы (ISCOM), и рекомбинантных FIV p24 ISCOM успешно вызывали антитела против основного белка p24. Однако он не продуцировал нейтрализующие вирус антитела и не защищал кошек от инфекции FIV при внутрибрюшинном заражении 20 инфекционными единицами FIV. Примечательно, что вакцинированные кошки стали виремическими раньше, чем их непривитые собратья (171). Более того, кандидат на вакцину с адъювантом ISCOM, содержащий белки FIV OrfA и Rev, также продемонстрировал иммуногенность, но не смог защитить кошек от заражения FIV (178). Аналогичным образом, другие кандидаты на вакцины также показали неэффективность в обеспечении защиты от FIV (173, 174).

Аттенуированный штамм FIV, лишенный ORF-A, тестировали в качестве кандидата на вакцину на девяти кошках, зараженных FIV дикого типа (FIV дикого типа) (179). Из девяти кошек только три были свободны от заражающего вируса, а у остальных вакцинированных кошек количество лимфоцитов CD4 и вирусная нагрузка либо не пострадали, либо изменились лишь незначительно и временно (179). Аналогичным образом, дендритные клетки, нагруженные инактивированным FIV, генерировали FIV-специфические антитела, но частота, с которой заражающий вирус инфицировал вакцинированных кошек, была аналогична частоте у контрольных животных (180). Кроме того, другой кандидат на вакцину, аттенуированный FIV, в котором ген vif был удален и совместно экспрессировал интерферон-γ, также не смог обеспечить защиту иммунизированных кошек от заражения биологическим изолятом FIV (181).

Другой кандидат на вакцину, состоящий из CD134 FIV или поверхностного гликопротеина отдельно или в комплексе, генерировал нейтрализующие антитела против CD134 и поверхностного гликопротеина, но он не мог обеспечить защиту вакцинированных кошек от заражения FIV (174). ДНК-вакцина, состоящая из дефектной по репликации FIV вследствие делеции генов интегразы FIV (ΔIN) или обратной транскриптазы (ΔRT), обеспечивала защиту только 5/18 (ΔIN) и 2/12 (ΔRT) вакцинированных штаммом с низкой вирулентностью FIV, т. е. FIV-Petaluma. Однако повторное заражение кошек, защищенных от штамма FIV-Petaluma, относительно более вирулентным штаммом FIV Glasgow-8 не обеспечило стерилизующего иммунитета против более вирулентного штамма FIV (182). Изученные до сих пор вакцины-кандидаты не показали желаемой эффективности; следовательно, необходимо постоянно изучать новые возможности разработки новых вакцин-кандидатов против FIV. Одним из подходов может быть разработка мультиантигенных пептидов, состоящих из иммуногенных эпитопов Т-клеток и В-клеток, в качестве вакцин-кандидатов. Сахай и др. разработали многоэпитопную вакцину, содержащую консервативные Т-клеточные эпитопы обратной транскриптазы и белки p24 FIV, которая защищала 78,9% вакцинированных кошек от заражения FIV (183).

11. Адъюванты, использующиеся в вакцинах, защищающих от FIV

Несколько экспериментальных вакцин-кандидатов FIV были разработаны и протестированы на кошках, некоторые из которых включали адъюванты для повышения их эффективности. В одном исследовании дендритные клетки использовались в качестве живых адъювантов для улучшения иммунного ответа цельноинактивированной вакцины против FIV (180). У животных, получивших вакцину, после иммунизации наблюдались очевидные признаки увеличения пролиферации мононуклеарных клеток периферической крови и титры антител, специфичных к FIV. Тем не менее, заражение вакцинированных кошек гомологичным вирусом не смогло обеспечить защитный иммунитет против инфекции и еще больше снизило количество CD4+T-лимфоцитов у вакцинированных кошек после заражения (180). В другом исследовании использовались квасцы, адъювант, который разрешено использовать у кошек, но разработанная вакцина не защищала кошек от инфекции FIV (174). Аналогичным образом, рекомбинантные белковые вакцины с адъювантом ISCOM также не смогли защитить кошек от заражения FIV (178). Сообщалось также об использовании неполного адъюванта Фрейнда в вакцине FIV с фиксированными клетками и адъюванта аденил-мурамилдипептида в вакцине FIV с фиксированными клетками и двойным подтипом (в вакцинах-кандидатах FIV) (184, 185). В некоторых вакцинах-кандидатах против FIV адъюванты не использовались (175, 177, 186, 187). Одна экспериментальная вакцина против FIV, одобренная для использования у кошек, известная как вакцина против Fel-O-Vax FIV, содержит масляный эмульсионный адъювант, называемый адъювантом Fort Dodge-1 (адъювант Fort Dodge-1) (188–191). Мультиантигенная пептидная вакцина-кандидат против FIV также использовалась с адъювантом Fort Dodge-1 (183).

В различных ДНК-вакцинах против FIV использовались молекулярные адъюванты, включая ДНК IL-18, ДНК IL-12 плюс ДНК IL-18 и IFN-γ (181, 182, 188, 192). Однако эти вакцины также были не очень эффективны в обеспечении защиты от заражения FIV у кошек (188). Включение ДНК-адъюванта IFN-γ не повышало эффективность иммунизации ДНК-вакциной (ДНК FIV-pPPΔvif) (181). В другом исследовании ДНК-вакцинация адъювантом ДНК IFN-γ не защищала кошек от инфекции FIV после заражения (193). Кошки, иммунизированные ДНК-вакциной (FIV)ГЛ8ΔRT), наряду с ДНК IL-12 плюс IL-18 или только IL-12, не продуцировали противовирусные антитела и показали снижение вирусспецифической активности CTL. Однако иммунизация вирусной ДНК (FIV)ГЛ8ΔIN) с адъювантом ДНК IL-18 индуцировал вирусспецифическую активность CTL. Тем не менее, обе ДНК-вакцины, FIVГЛ8ΔRT и FIVГЛ8ΔIN с адъювантами цитокиновой ДНК не были способны обеспечить стерилизующий иммунитет против вирулентного штамма FIV, вызываемого после вакцинации у кошек (182). Вакцинация ДНК-вакциной FIV, содержащей ДНК FIV gp140 вместе с ДНК кошачьего IL-12, показала, что добавление ДНК IL-12 значительно усиливает ответ против FIV, и эта вакцина защищает трех из четырех кошек от заражающей инфекции (192). Аналогичным образом, кошки, иммунизированные ДНК-вакциной FIV gp140 вместе с кошачьим IL-16 или кошачьим цитозинфосфогуанозином (CpG), имели меньше провирусной ДНК в РВМС и стали менее виремичными после заражения FIV по сравнению с кошками, вакцинированными только ДНК FIV gp140, что позволяет предположить потенциал IL-16 и CpG в качестве возможных адъювантов в вакцинах FIV (вакцинах FIV) (194).

В целом доступна только одна лицензированная вакцина против FIV, в которой используется адъювант. Разработка и тестирование экспериментальных вакцин против FIV с адъювантами позволяют предположить, что адъюванты могут быть важным компонентом в разработке эффективной вакцины против FIV. Необходимы дальнейшие исследования для определения наиболее эффективных адъювантных стратегий для вакцин против FIV. В будущих семействах адъювантных систем, таких как AS01, AS03, AS04, MF59 и CpG, которые используются в других лицензированных или почти лицензированных кандидатах на вирусные вакцины, можно тестировать в качестве адъювантов для вакцин против FIV (195, 196). Кроме того, адъювантный потенциал нового адъюванта под названием Матрица-М, содержащего фракции-А и фракции-С Квиллаха сапонария Экстракт молины, используемый в вакцине против COVID-19, разрешенной Европейским агентством по лекарственным средствам, можно изучить для разработки вакцин против FIV (197). AS01 и AS04 содержат MPL (3-деацилированный монофосфориллипид), агонист толл-подобного рецептора-4 (TLR-4).

Аналогичным образом, другие адъюванты, которые могут активировать другие молекулы TLR, такие как TLR-7 и TLR-8, также следует анализировать на наличие вакцин против FIV. В связи с этим можно использовать Alhydroxiquim-II, адъювант, используемый в вакцине против COVID-19 КОВАКСИН.

12. Иммуноинформатика по исследованиям FIV

Иммуноинформатика недавно была использована при разработке вакцин против вирусных агентов, включая применение вычислительных методов и ресурсов для изучения функций иммунной системы. Иммуноинформатика позволяет точно хранить и анализировать данные, связанные с иммунитетом, способствуя более глубокому пониманию механизмов и функций иммунной системы, что, в свою очередь, помогает в разработке вакцин (198). Вакцины на основе эпитопов с помощью вычислительных инструментов, полученные из вирусных иммунодоминантных антигенов, использовались для разработки альтернатив вакцин с момента их активации хелперных CD4+ Т-клеток, CD8+ цитотоксических Т-клеток и активации В-клеток через хелперные Т-клетки, что позволяет им дифференцироваться в плазматические клетки, продуцирующие антитела, необходимые для полного выведения вирусов из организма хозяина (199). Хотя существенных исследований, основанных на иммуноинформатическом подходе к FIV, не проводилось, в различных исследованиях этот подход использовался для разработки новых вакцин против ветеринарных вирусных агентов, таких как вирус чумы собак (вирус чумы собак)200), цирковирус собак (201), парвовирус собак (202) и ФИПВ (203), среди прочего. Более того, иммуноинформатика использовалась в контексте ВИЧ для исследования эпитопов Т- и В-клеток на основе геномной информации и антигенных белков, таких как gp120 (204–206). Таким образом, необходимо провести дальнейшие исследования для разработки вакцины нового поколения, основанной на предсказанных с помощью вычислений множественных эпитопов FIV.

13. Перспективы на будущее

Высокопроизводительная геномика, транскриптомика и протеомика у кошек могут дать ценную информацию о сигнальных путях и молекулярных механизмах, лежащих в основе инфекции FIV. Эти подходы могут также выявить иммуномодулирующие пути и новые биомаркеры, тем самым способствуя разработке таргетной терапии и открытию новых мишеней для лекарств.

Последние достижения в технологиях редактирования генов, особенно в системах CRISPR/Cas, открывают захватывающие возможности для контроля FIV. Системы CRISPR-Cas обещают снизить провирусную нагрузку FIV за счет подавления транскрипции вируса и ограничения продукции инфекционных вирионов и потенциального достижения функционального излечения (207). Такие стратегии были исследованы в исследованиях ВИЧ с многообещающими результатами (208), а адаптация аналогичных подходов к FIV может открыть новые терапевтические возможности. Помимо провирусного иссечения, инструменты на основе CRISPR также можно использовать для редактирования факторов хозяина и корецепторов, критически важных для проникновения вируса, для создания устойчивости в восприимчивых клетках кошек (209). Помимо терапевтического применения, методы редактирования генов обладают потенциалом для разработки вакцин. CRISPR/Cas может ускорить разработку аттенуированных или дефицитных по репликации вирусных штаммов, которые служат безопасными и иммуногенными кандидатами на вакцины. Эти стратегии могут преодолеть ограничения традиционных вакцинных платформ, эффективность которых у кошек непостоянна.

Разработка противовирусных препаратов для FIV остается недостаточно изученной областью по сравнению с исследованиями ВИЧ, несмотря на структурное и патологическое сходство между двумя вирусами. Будущие усилия должны уделять приоритетное внимание открытию лекарств, нацеленных на консервативные вирусные белки, которые необходимы для репликации FIV и представляют собой жизнеспособные терапевтические цели. Структурный дизайн лекарств, чему способствуют достижения в кристаллографии, молекулярном стыковке и моделировании молекулярной динамики, может ускорить идентификацию низкомолекулярных/природных ингибиторов соединений с высокой специфичностью и низкой токсичностью (210).

Подходы к вакцинации на основе мРНК также представляют собой многообещающее направление профилактики FIV. В отличие от традиционных инактивированных или рекомбинантных белковых вакцин, мРНК-вакцины могут быть быстро разработаны для кодирования множества консервативных антигенов FIV и доставлены с использованием липидных наночастиц, вызывая как сильные гуморальные, так и клеточные иммунные реакции. Успех платформ мРНК против новых вирусных патогенов человека, таких как SARS-CoV-2 (211, 212), демонстрирует их гибкость и масштабируемость; аналогичные стратегии можно было бы адаптировать для ветеринарного использования. Что касается FIV, мРНК-вакцины, кодирующие эпитопы Env и p24, в сочетании с мощными адъювантными системами могут преодолеть ограничения прошлых вакцин, индуцируя более широкий, прочный и межкладовый иммунитет у кошек. Кроме того, мРНК-вакцины, опосредованные вирусными векторами, могут быть оптимизированы для повышения иммунитета кошек против FIV. Будущие исследования должны быть сосредоточены на выборе оптимальных вирусных векторов (например, аденовирусных, модифицированных коровьей оспы Анкары или лентивирусных платформ) (например, аденовирусных, модифицированных коровьей оспы Анкары или лентивирусных платформ) (213), оценка безопасности и долгосрочной иммуногенности у кошек, а также оценка эффективности против различных подтипов FIV как в экспериментальных, так и в естественных моделях заражения. В случае успеха мРНК-вакцины, доставляемые вирусным вектором–, могут представлять собой новое поколение вакцин против FIV, способных преодолеть ограничения более ранних подходов.

Мультиэпитопные вакцины представляют собой многообещающую стратегию преодоления ограничений традиционных вакцин против FIV, которые часто обеспечивают неполную или специфичную для штамма защиту. Объединив консервативные эпитопы В-клеток и Т-клеток из множества вирусных белков, таких как Env, Gag и p24, эти вакцины могут вызывать более широкие и устойчивые иммунные реакции у различных подтипов FIV. Достижения в области биоинформатики и иммуноинформатики теперь позволяют прогнозировать и разрабатывать комбинации эпитопов с высоким иммуногенным потенциалом, сводя при этом к минимуму нецелевые эффекты. Включение этих эпитопов в системы доставки, такие как наночастицы, вирусные векторы или платформы ДНК/мРНК, может еще больше повысить иммуногенность и долговечность защиты. Кроме того, мультиэпитопные вакцины обеспечивают гибкость, позволяющую воздействовать как на гуморальные, так и на клеточные ветви иммунной системы. Путем включения эпитопов из множества вирусных белков такие вакцины могут вызывать широкие и надежные иммунные реакции, одновременно решая основные проблемы при разработке вакцин против FIV, включая антигенные сдвиги, антигенные дрейфы и генетическую изменчивость вирусных штаммов (214). Эта стратегия повышает вероятность перекрестной защиты от различных подтипов FIV и снижает риск иммунного выхода, что исторически препятствовало успеху традиционных вакцин. Будущая работа должна быть сосредоточена на экспериментальной проверке в силико–разработанных эпитопных конструкций, оптимизация адъювантных составов и оценка перекрестной защиты от циркулирующих штаммов FIV в естественных популяциях. В случае успеха мультиэпитопные вакцины могут обеспечить решение нового поколения с большей глобальной применимостью и эффективностью в профилактике ВИЧ.

Кроме того, необходимы комплексные молекулярно-эпидемиологические исследования для характеристики региональных вариантов FIV, оценки перекрестной защиты вакцин и оценки роли рекомбинации вируса в побеге вакцин. Такие исследования обеспечат эффективность будущих вакцин и терапевтических средств для широкого спектра вирусных подтипов. Важнейшей будущей целью исследований вакцин FIV является разработка составов, способных обеспечить защиту от преобладающих циркулирующих подтипов, а также циркулирующих рекомбинантных форм (190). Учитывая высокое генетическое разнообразие и рекомбинационный потенциал FIV, стратегии вакцин следующего поколения должны быть сосредоточены на индукции широкого спектра и прочного иммунитета, который остается эффективным как для подтип-специфичных, так и для рекомбинантных вирусных штаммов. Чтобы преодолеть эту проблему, будущие стратегии вакцинации должны отдавать приоритет включению консервативных эпитопов всех циркулирующих подтипов, идентифицированных с помощью иммуноинформатики и сравнительной геномики, чтобы максимизировать перекрестную защиту. Кроме того, мультивалентные составы могут помочь расширить иммунные реакции против различных штаммов. Мультивалентные вакцины дают преимущество перед моновалентными подходами, индуцируя поликлональные реакции антител против нескольких вариантов FIV в одном составе, тем самым обеспечивая более широкую защиту от рекомбинантных и новых подтипов (215).

Большая часть нынешнего понимания FIV исходит из экспериментальных инфекций в контролируемых лабораторных условиях. Хотя эти исследования предоставили ценную информацию о вирусном патогенезе и иммунной дисрегуляции, они могут не полностью отразить изменчивость, наблюдаемую у естественно инфицированных кошек. В реальных условиях на распространенность и прогрессирование заболевания влияют многочисленные факторы, включая сопутствующие инфекции, факторы стресса окружающей среды, статус питания и генетический фон хозяина. В результате у естественно инфицированных кошек часто наблюдается более широкий спектр клинических исходов, включая более легкие или атипичные проявления по сравнению с лабораторными моделями. Например, у некоторых FIV-положительных кошек симптомы остаются бессимптомными на всю жизнь, тогда как у других развиваются тяжелые оппортунистические инфекции или неоплазия.

Кроме того, данные от естественно инфицированных кошек также подчеркивают важность учета реальных условий при интерпретации лабораторных данных. Например, сообщалось, что у уличных FIV-положительных кошек наблюдается более выраженная гипергаммаглобулинемия и повышенный уровень общего белка по сравнению с домашними кошками, что, вероятно, отражает большее воздействие антигена и сопутствующие инфекции на открытом воздухе (в наружном помещении)31). Такие результаты иллюстрируют, как факторы окружающей среды и образа жизни формируют иммунные реакции и клинические проявления у естественно инфицированных кошек, в отличие от более однородных результатов, наблюдаемых при контролируемых лабораторных инфекциях. Более того, по-прежнему сложно напрямую сравнивать результаты лечения экспериментально инфицированных кошек, содержащихся в лабораторных условиях, и домашних кошек, естественным образом инфицированных различными полевыми штаммами FIV. Это несоответствие подчеркивает важность реальных доказательств. Хотя лабораторные модели обеспечивают контролируемое понимание механизмов и активности лекарств, только исследования на естественно инфицированных кошках могут выявить влияние коинфекций, стрессоров окружающей среды и вирусного разнообразия. Таким образом, будущий прогресс будет зависеть от хорошо спланированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических испытаний на кошках, инфицированных естественным FIV, для строгого определения эффективности, безопасности и долгосрочной переносимости новых противовирусных соединений (32). Эти сложности подчеркивают необходимость с осторожностью интерпретировать экспериментальные данные и подчеркивают важность интеграции результатов, полученных от естественно инфицированных групп населения, для получения более точной картины эпидемиологии и клинического воздействия FIV. Поэтому будущие исследования должны уделять приоритетное внимание продольным исследованиям на естественно инфицированных кошках, которые будут иметь решающее значение для проверки результатов лабораторных исследований, повышения эффективности вакцин и руководства терапевтическими вмешательствами в реальных условиях.

Будущие исследования также должны быть направлены на преодоление географической предвзятости, очевидной в текущих исследованиях FIV, которые преимущественно сосредоточены в развитых странах, таких как Австралия, США и Япония. Расширение эпидемиологических исследований и оценок вакцин в Африке, Юго-Восточной Азии и Восточной Европе будет иметь важное значение для получения более репрезентативных данных о распространенности и эффективности вакцин. Для устранения этого пробела потребуются инвестиции в диагностическую инфраструктуру, инициативы по наращиванию потенциала и целевое финансирование для поддержки местных исследований. Международное сотрудничество и глобальные платформы обмена данными могут еще больше усилить надзор и обеспечить глобальное применение результатов, что в конечном итоге улучшит стратегии предотвращения и контроля FIV.

14. Заключение

FIV распространен как среди бездомных, так и среди домашних домашних кошек во всем мире. FIV заражает самые разные клетки и вызывает клинические признаки от легкой до тяжелой степени, тогда как у некоторых кошек никаких признаков может вообще не проявляться. Инфекция FIV связана с неопластическими заболеваниями, неврологическими дисфункциями и заболеваниями почек. Факторы окружающей среды, характеристики хозяина и генетические вариации могут влиять на клинические признаки и патогенез FIV. Различия в геномных последовательностях и наличие различных подтипов FIV создают проблемы при разработке эффективной вакцины. Большинство вакцин-кандидатов показали низкую эффективность, и хотя большинство сложных исследований с коммерчески доступной вакциной против FIV двойного подтипа показали удовлетворительную эффективность против инфекции FIV в контролируемых условиях, ее эффективность в реальных ситуациях все еще необходимо установить.

Подобно разработке вакцин-кандидатов FIV, ряд факторов также препятствовали разработке противовирусных препаратов против этого заболевания. FIV продемонстрировал устойчивость к некоторым антиретровирусным препаратам, используемым для лечения ВИЧ, в то время как другие противовирусные препараты против ВИЧ могут быть токсичными и неэффективными у кошек. Ин витроисследования показали потенциал производных различных соединений, пептидов и интерферона в качестве противовирусных препаратов против FIV, но их эффективность не была определена у кошек, инфицированных FIV, в правильно спланированных исследованиях. Кроме того, неясно, можно ли применить результаты лабораторных экспериментов на инфицированных кошках в отношении противовирусных препаратов и вакцин FIV к домашним кошкам, инфицированным встречающимися в природе штаммами вируса. Из-за этой неопределенности крайне важно в будущем проводить более тщательно спланированные двойные слепые и плацебо-контролируемые исследования. В этих исследованиях должны участвовать естественно инфицированные кошки с ретровирусами, а также следует изучить различные противовирусные соединения, чтобы определить их эффективность и любые потенциальные побочные эффекты. Более того, в будущем можно будет изучить потенциал мультиэпитопных вакцин для защиты кошек от инфекции FIV. Кроме того, необходимы будущие исследования для выявления лучших адъювантов, которые можно использовать в вакцинах против FIV в том числе иммуноинформационный подход.

Кроме того, объединение молекулярных знаний с клиническим лечением имеет важное значение для улучшения ухода за FIV-положительными кошками. С ветеринарной точки зрения при принятии клинических решений следует уделять особое внимание раннему выявлению, постоянному мониторингу и профилактическому ведению в условиях содержания нескольких кошек. Рутинный мониторинг—включая физическое обследование, общий анализ крови, биохимию сыворотки и анализ CD4+/CD8+ Соотношение Т-клеток— может помочь отслеживать прогрессирование заболевания и направлять своевременные вмешательства. Молекулярные маркеры, такие как провирусная нагрузка и количественное определение вирусной РНК, хотя в настоящее время они более распространены в исследованиях, на практике могут в конечном итоге служить дополнительными диагностическими инструментами для стратификации риска. В семьях с несколькими кошками лучшим методом минимизации передачи остаются отделение FIV-положительных кошек от агрессивных или неинфицированных кошек, кастрирование для снижения боевого поведения и тестирование всех кошек перед групповым размещением. Объединив молекулярные знания со структурированным мониторингом и практическими рекомендациями по управлению, ветеринары могут принимать обоснованные решения, которые уравновешивают долгосрочные результаты для здоровья с качеством жизни кошек, инфицированных FIV.

Перевела Стрельникова Полина Ростиславовна специально для Veterinary Digest.

Оригинальная статья: https://www.frontiersin.org/journals/veterinary-science/articles/10.3389/fvets.2025.1665999/full