Фармакокинетика амоксиклава и рассуждения о его эффективном интервале дозирования при внутривенном введении
1. Амоксиклав
По данным Всемирной организации здравоохранения, амоксициллин и амоксициллин в сочетании с клавулановой кислотой (АМС) являются наиболее часто используемыми антибактериальными препаратами (АБП) во всем мире и наиболее часто назначаемыми противомикробными препаратами в ветеринарии, включая домашних непродуктивных животных.
Амоксициллин относится к группе пенициллинов классу β-лактамных антибиотиков, обладает бактерицидным действием, заключающемся в препятствовании синтезу клеточной стенки бактерий среди новообразованных бактериальных клеток. Известно, что мишенью действия бета-лактамных антибиотиков являются пенициллинсвязывающие белки (ПСБ), локализованные в цитоплазматической мембране. Бета-лактамы подавляют активность транспептидазы, что приводит к прекращению образования перегородок в клетках, деление их прекращается, происходит их удлинение и формирование аберрантных форм бактериальных клеток. Поскольку новообразованные бактериальные клетки не способны формировать жесткие клеточные стенки при воздействии пенициллина, быстро развивающиеся клетки погибают за счет осмотического притока жидкости в клетки, вызывающего их разрыв.
Амоксициллин является полусинтетическим аминопеницеллином, благодаря чему медленнее выводится почками и обладает большей активностью в отношении грамотрицательных бактерий (E. coli, Proteus sp., Salmonella sp. и др.).
Некоторые бактерии способны продуцировать бета-лактамазу — фермент, разрушающий бета-лактамную структуру всех бета-лактамных препаратов, что делает их неэффективными. Для решения этой проблемы бета-лактамные антибиотики комбинируют с другими препаратами, предотвращающими расщепление бета-лактамазами бета-лактамов, позволяя оставаться активными в отношении бактериальных штаммов, продуцирующих бета-лактамазы. Этот процесс называется потенциирование. С этой целью амоксициллин комбинируют с клавулановой кислотой.
2. Некоторые фармакодинамические аспекты антибактериальной терапии
Фармакодинамические параметры отражают активность антибиотика или зависимость между концентрацией антибиотика в плазме или тканях и его антимикробным эффектом. Активность антибиотика определяется такими показателями, как минимальная подавляющая концентрация (МПК), минимальная бактерицидная концентрация (МБК), а также скорость бактерицидного эффекта.
Минимальная ингибирующая концентрация (минимальная подавляющая концентрация, МПК, MIC, МИК) — минимальная концентрация антибиотика в питательной среде, при которой отсутствуют признаки размножения выделенного штамма. Характеризует степень чувствительности возбудителя к антибиотику: чем ниже МПК, тем выше чувствительность. Для получения лечебного эффекта концентрация антибиотика в крови и в очагах воспаления должна в 2–3 раза превышать МИК. Это — средняя терапевтическая концентрация. Обычно используются величины МПК50 (минимальная подавляющая концентрация для 50 % исследованных штаммов) и МПК90.
Минимальная бактерицидная концентрация — это минимальная концентрация антибиотика в питательной среде, при которой проявляется его бактерицидное действие по отношению к возбудителю. На практике за МБК принимают концентрацию, обеспечивающую отмирание 99,99 % клеток микробной популяции в течение периода наблюдения (как правило, в течение 8–12 ч).
Однако даже при относительно невысокой концентрации некоторые классы антимикробных препаратов проявляют антимикробное действие, обеспечивающее достаточную эффективность. Это, в частности, связано с такими феноменами, как постантибиотический эффект (ПАБЭ).
Постантибиотический эффект — это задержка возобновления пролиферации микроорганизма после удаления антибиотика из инкубационной среды.
Существует два типа антимикробной активности: времязависимый и дозозависимый.
При применении препаратов с выраженной зависимостью бактерицидного действия от концентрации и обладающих ПАБЭ режим дозирования должен обеспечивать достижение максимально высоких концентраций АБП в организме при достаточно длительных интервалах между их введениями. Если антибиотик лишен указанных свойств, то основным требованием к режиму дозирования является поддержание стабильных концентраций препарата.
К препаратам с времязависимым эффектом относятся β-лактамы (пенициллины, цефалоспорины, монобактамы и карбапенемы), гликопептиды, тетрациклины, ко-тримоксазол, линезолид, клиндамицин, многие макролиды (кроме азитромицина). Для этих АБП важнейший фармакодинамический параметр — это время (Т), в течение которого концентрация препарата превышает МИК (Т > МИК).
В опытах in vitro и на животных было показано, что β-лактамы обладают максимальной антимикробной активностью при концентрации, в 4–5 раз превышающей МИК возбудителя. Дальнейшее повышение концентрации β-лактамов не ведет к увеличению их антимикробной активности. Эти данные убедительно опровергают довольно распространенную точку зрения о том, что для получения гарантированного клинического эффекта следует применять АБП в максимальных дозах.
Времязависимая бактерицидная активность характеризуется таким показателем, как время воздействия антибиотика, необходимое для гибели конкретного микроорганизма. Основным ФК/ФД параметром, определяющим эффективность антибиотиков первого типа, является концентрация препарата в сыворотке крови, определяемая в течение 40–50 % длительности интервала дозирования; именно эта концентрация является пограничной для используемого режима терапии. Основная цель при разработке режимов дозирования времязависимых антимикробных препаратов заключается в достижении оптимальной длительности воздействия антибиотика на патоген. У препаратов с данным типом бактерицидной активности ПАБЭ практически отсутствует, исключение составляют карбапенемы, у которых отмечается выраженный ПАБЭ.
Приведенные данные могут служить основанием для установления ФД корреляций между показателем Т > МПК и исходами лечения (микробиологической и клинической эффективностью). Режимы дозирования должны позволять достигать сывороточных концентраций антибиотиков, достаточно высоких для того, чтобы превышать МИК для данного возбудителя в течение 40–50 % времени интервала дозирования. На основании этой информации, а также данных о периоде полувыведения препарата (Т1/2) можно предсказать, является ли данный режим дозирования адекватным.
В отношении времязависимых препаратов, к которым относятся β-лактамы, остается нерешенным вопрос о том, какой режим дозирования позволит достичь максимальной эффективности: введение равных доз через короткие интервалы или постоянная инфузия. В целом это зависит от особенностей выбранного для лечения препарата.
Пенициллины и цефалоспорины не обладают ПАБЭ в отношении грамотрицательных бактерий, но проявляют его in vitro в отношении стафилококков. Пенициллины и цефалоспорины оказывают умеренный ПАБЭ в отношении S.pneumoniae in vitro, но не in vivo.
Таким образом, эффективность β-лактамных антибиотиков, бактерицидное действие которых носит зависимый от времени характер, достигается при относительно низких концентрациях. Поддерживать такие концентрации можно или путем более частых инъекций, или при постоянной инфузии антибиотика. При этом во многих клинических ситуациях совсем не обязательно стремиться к показателю Т > МИК, равному 100 %, то есть возможны перерывы в инфузии. Для интермиттирующего введения характерны пиковые подъемы концентрации, значительно превышающие МИК в отношении возбудителя (при этом бактерицидная активность лактамов значительно не возрастает), и падение концентрации в крови между инъекциями ниже МПК, что может привести к возобновлению размножения бактерий. Полагают, что непрерывная инфузия β-лактамов позволяет достичь максимального бактерицидного эффекта и улучшить исходы терапии.
Количество клинических работ по изучению эффективности постоянной инфузии β-лактамных антибиотиков ограничено, и во всех проведенных исследованиях не отмечено статистически значимой разницы в клинической и бактериологической эффективности между постоянной инфузией и интермиттирующим введением.
Таким образом, исходя из фармакокинетических и физико-химических свойств, большинство β-лактамов можно применять в режиме непрерывной инфузии. Исключения составляют ампициллин, ампициллин/сульбактам, амоксициллин/клавуланат, имипенем/циластатин. Хотя все они имеют короткий Т1/2, их растворы нестабильны при комнатной температуре, поэтому эти препараты предпочтительно назначать в интермиттирующем режиме. Однако более частое приготовление растворов и их хранение при низких температурах, возможно, позволит вводить эти β-лактамы методом постоянной инфузии.
3. Исследования фармакокинетики амоксиклава
Препарат широко распределяется во многих тканях, включая печень, легкие, предстательную железу (данные гуманной медицины), мышцы, желчь, а также асцитическую, плевральную и синовиальную жидкости. Амоксициллин проникает в спинномозговую жидкость при воспалении мозговых оболочек в концентрациях, которые могут варьироваться от 10 до 60% от концентрации в сыворотке. Очень низкие уровни препарата обнаруживаются в водянистой влаге, а низкие — в слезах, поте и слюне. Амоксициллин проникает через плаценту, но считается относительно безопасным для использования во время беременности.
Связывание с белками плазмы у собак составляет примерно 13%.
Уровень амоксициллина в молоке считается низким.
Амоксициллин выводится главным образом через почки, в основном путем канальцевой секреции, но часть препарата метаболизируется путем гидролиза до пенициллоевых кислот (неактивных) и затем выводится с мочой.
Период полувыведения амоксициллина составляет 45-90 минут у собак и кошек. Сообщается, что клиренс у собак составляет 1,9 мл/кг/мин.
Существует весьма ограниченное количество исследований, описывающих фармакокинетические свойства амоксиклава у мелких домашних животных после внутривенного введения.
Pharmacokinetics of the amoxicillin–clavulanic acid combination after intravenous and oral administration in cats, Fan Yang и другие
В это исследование были включены восемь нестерилизованных взрослых домашних кошек смешанной породы, четыре самца и четыре самки, со средней массой тела (МТ) 3,9 кг, в возрасте 2,6 лет.
Кошки были случайным образом и поровну разделены на две группы. Кошкам в первой группе вводили смешанный раствор амоксициллина и клавуланата калия в цефалическую вену до достижения конечной дозы 12,5 мг/кг массы тела (эквивалентно 10 мг/кг амоксициллина и 2,5 мг/кг клавуланата). Животных второй группы лечили перорально в той же дозе, что и внутривенно.
Уровни AMX и CLV в плазме измеряли с помощью ВЭЖХ-тандемной масс-спектрометрии.
После перорального приема средние пиковые концентрации амоксициллина и CLV наблюдались через 2 и 1 час соответственно. AMX был обнаружен в течение 12 часов после перорального приема, в то время как CLV был обнаружен только в течение 4 часов. После внутривенного введения AMX и CLV обнаруживались в течение 8 и 4 часов соответственно.
После перорального приема комбинации AMX-CLV оба препарата характеризовались быстрой абсорбцией, а ТМакс составили 1,69 и 1,03 часа соответственно. После перорального комбинированного применения Т1/2 AMX оценивается в 1,25 часа.
После внутривенного введения комбинации амоксициллина и CLV оба препарата демонстрировали быструю элиминацию с терминальным периодом полувыведения Т1/2 1,26 и 0,69 часа соответственно.
Для AMX-CLV известно, что даже в отношении большинства бактерий, продуцирующих β-лактамазу, среднее значение T > MIC, составляющее 35–40% интервала дозирования, является прогностическим признаком высокой бактериологической эффективности (Kerc & Opara, 2007). . МИК AMX-CLV для ингибирования кошачьих бактерий, выделенных из дыхательных путей и кожи, находятся в диапазоне от 0,12 до 0,25 мкг/мл.
В настоящем исследовании продолжительность, в течение которой концентрация только амоксициллина была выше 0,25 мкг/мл, составляла 6 часов после внутривенного и перорального введения, что составляет более 40% обычно рекомендуемого 12-часового интервала дозирования. Основываясь на этих результатах, комбинация AMX-CLV в общей дозе 12,5 мг/кг один раз каждые 12 часов, вероятно, приведет к концентрации в плазме, превышающей 0,25 мкг/ мл в течение половины интервала дозирования.
Основываясь на значениях T > MIC, рассчитанных в настоящем исследовании, прогнозируется, что общая внутривенная или пероральная доза 12,5 мг/кг AMX и CLV (4:1) каждые 12 часов будет эффективной для лечения кошачьих бактерий с MIC ≤ 0,25 мкг/ мл.
Population Pharmacokinetics of Intravenous Amoxicillin Combined With Clavulanic Acid in Healthy and Critically Ill Dogs; Veterinary Emergency and Critical Care Medicine; Volume 8 - 2021
Исследования на больных и здоровых собаках проводились параллельно и координировались одним и тем же исследователем.
Это проспективное популяционное фармакокинетическое исследование с участием собак, принадлежащих клиентам, было проведено в клинической больнице университета. В исследовании участовали собаки, госпитализированные в отделение интенсивной терапии (ОИТ) с прописанным внутривенным амоксиклавом и с установленной линией отбора проб, такой как катетер длительного пребывания или центральный венозный катетер.
После регистрации собакам вводили 20 мг/кг АМС (что соответствует 16,667 мг/кг амоксициллина) внутривенно в виде инфузии в течение 30 минут. Дозы вводили каждые 8 часов. Образцы крови собирали до введения противомикробных препаратов (Т0), если собака уже получила внутривенно дозу АМС. Все собаки, уже получавшие AMC, получили последнюю дозу не менее чем за 8 часов до начала отбора проб. Следующие образцы были собраны через 30 минут (T+30 минут) в конце инфузии, затем через 1, 2 и 4 часа, а минимальные образцы были собраны через 8, 24 и 48 часов.
91% (11/12) собак соответствовали критериям SIRS при поступлении. Одна собака с септическим перитонитом не соответствовала критериям. Кроме того, у 10/12 собак (83%) выявлен подтвержденный инфекционный очаг. Хотя у собаки с синдромом острой геморрагической диареи (AHDS) не было подтвержденного источника инфекции, у нее были клинические признаки, характерные для септического шока, включая тахикардию, тахипноэ и тяжелую гипотензию, не реагирующие на инфузионную терапию или вазопрессоры, и в конечном итоге она была подвергнута эвтаназии. в связи с ухудшением клинической картины. Одна собака получила ожоги с поражением 30% поверхности тела, но у нее не было признаков инфекции.
Общий клиренс у больных собак составил 0,147 л/кг/ч, что соответствует снижению на 56% по сравнению с клиренсом здоровых собак (0,336 л/кг/ч).
Введение путем непрерывной инфузии в течение 8 часов по-прежнему превосходило все другие схемы для достижения свободной концентрации, превышающей МИК для 100% интервала дозирования. При удвоении дозы стратегия введения 20 мг/кг АМС каждые 4 ч превосходила введение 40 мг/кг каждые 8 ч и позволяла охватить МИК до 16 мг/л у больных собак.
ОПП, вызванная сепсисом, встречается у собак в 12-13% случаев, при этом абдоминальный сепсис является важной причиной смертности, и в настоящее время мы задокументировали ОПП у 2/12 собак.
Наша гипотеза состоит в том, что по мере улучшения клинического состояния улучшается и почечный клиренс; и более здоровые, выздоравливающие собаки будут иметь более высокий клиренс и перфузию.
Наше моделирование методом Монте-Карло показало, что самые высокие значения пиковых концентраций - 8 мг/л - может быть достигнуто у больных собак за счет увеличения продолжительности инфузии до 3 часов, с целевым значением 40% T > MIC. Это примечательно, так как этот режим дозирования может обеспечить экспозицию, аналогичную удвоению дозы каждые 8 часов.
В ветеринарной медицине отсутствуют крупные клинические исследования, подтверждающие эти прогнозы, но недавний метаанализ, включающий 18 рандомизированных контролируемых испытаний и 13 нерандомизированных испытаний, продемонстрировал значительно более низкую общую смертность и улучшение клинического выздоровления у людей, получающих постоянные или длительные инфузии бета-лактамов, по сравнению с пациентами, получающими бета-лактамы в виде прерывистых болюсов.
4. Данные по минимальным ингибирующим концентрациям амоксиклава для некоторых патогенов
Для большинства чувствительных патогенов, выделенных из кожи и мягких тканей животных, МИК амоксиклава составляет до 0.25 мкг/мл, для патогенов, вызывающих инфекцию мочевыделительной системы - до 8 мкг/мл.
При получении результатов бактериологического посева, вы можете уточнить у микробиологической лаборатории, выполнившей исследование, какие значения концентрации они принимают за S - "чувствительный при стандарнтной дозировке" или I - "чувствительный при повышенной экспозиции».
Помимо этого Вы можете изучить рекомендации Института клинических и лабораторных стандартов (the Clinical and Laboratory Standards Institute, (CLSI)):
5. Выводы
Вопрос частоты применения амоксиклава остается открытым и продолжает вызывать интерес и обусждение в ветеринарном сообществе.
Рекомендации по внутривенному введению в формулярах почти отсутствуют, в основном указываются рекомендованные дозы и интервалы для перорального, внутримышечного и подкожного введения.
У Пламба внутривенное введение описано только при сепсисе и ортопедических инфекциях:
«Собаки:
При восприимчивых системных инфекциях (бактериемия/сепсис): 22–30 мг/кг в/в, в/м, подкожно каждые 8 ч в течение 7 дней.
При восприимчивых ортопедических инфекциях: 22–30 мг/кг в/в, в/м, подкожно или перорально каждые 6–8 ч в течение 7–10 дней.
Кошки:
При сепсисе: 10–20 мг/кг внутривенно, подкожно или перорально каждые 12 ч до тех пор, пока это необходимо. Примечание. Продолжительность лечения является общими рекомендациями, обычно лечение проводят не менее 2 дней после исчезновения всех признаков инфекции».
Относясь к группе бактерицидных антибиотиков, зависящих от времени, амоксиклав не требует поддержания концентрации в плазме, превышающей МИК, 100% интервала дозирования. Время, в течение которого концетрация в плазме поддерживается выше МИК - T>MIC - должна составлять не менее 40-50% интервала дозирования.
МИК для большинства чувствительных европейский штаммов микроорганизмов, выделенных с кожи и дыхательных путей кошек, не превышает 0,25 мкг/мл.
Согласно опубликованным исследованиям для поддержания концентрации амоксиклава в плазме выше МИК (0,25мг/мл) в течение более 40% интервала дозирования достаточно дозы 12.5 мг/кг (4:1) каждые 12 часов.
Введение в дозе 20мг/кг каждые 8 часов позволит поддерживать концентрацию амоксиклава в плазме выше 8 мкг/мл в течение не менее 40% интервала дозирования.
Ввденение амоксиклава в режиме ИПС позволяет поддерживать его концентрацию выше МИК в течение 100% интервала дозирования.
У животных в критическом состоянии и при другим патологиях, вызывающих снижение почечного клиренса, возможно рассмотрение необходимости уменьшения дозы.
6. Литература и источники
- Fundamentals of Pharmacology for Veterinary Technicians, Third Edition Janet Amundson Romich, DVM, MS
- Kucers’ THE USE OF ANTIBIOTICS A Clinical Review of Antibacterial, Antifungal, Antiparasitic, and Antiviral Drugs
- Plumb’s Veterinary Drug Handbook Sixth Edition
- Фармакодинамические аспекты антибактериальной терапии. Автори: В.И. ЧЕРНИЙ, А.Н. КОЛЕСНИКОВ, И.В. КУЗНЕЦОВА, Кафедра анестезиологии, интенсивной терапии и медицины неотложных состояний факультета последипломного образования Донецкого национального медицинского университета им. М. Горького. / "Новини медицини та фармації" Антимикробная терапия (271) 2009 (тематический номер)
- Yang F, Pharmacokinetics of the amoxicillin-clavulanic acid combination after intravenous and oral administration in cats. J Vet Pharmacol Ther. 2019 Sep;42(5):511-517.
- Vegas Cómitre MD,. Population Pharmacokinetics of Intravenous Amoxicillin Combined With Clavulanic Acid in Healthy and Critically Ill Dogs. Front Vet Sci. 2021 Nov 15;8:770202.
Автор выражает благодарность за консультацию Гишян Анастасии Аршаковне, микробиологу лаборатории "ДуоКор Лаб", микробиологу (СЗГМУ им. И.И. Мечникова) - https://instagram.com/newbie_x3.