АНТИБИОТИКИ НЕ ТОЛЬКО ПРОТИВ БАКТЕРИЙ: НОВЫЙ СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Некоторые генетические заболевания связаны с мутациями, которые нарушают процесс синтеза белков в клетках. Учёные обнаружили, что противомалярийный препарат мефлохин изменяет структуру рибосом, усиливая действие аминогликозидов. Это позволяет рибосомам «перепрыгивать» через преждевременные стоп-кодоны, вызванные мутациями, и продолжать синтез полноценных белков. Такие разработки могут стать прорывом в лечении заболеваний, связанных с нарушением белкового синтеза.

ДНК — это молекула, которая содержит информацию о строении всех белков в организме. Когда клетке нужно синтезировать конкретный белок, с участка ДНК создается копия в виде молекулы РНК. Рибосома — специальный молекулярный комплекс — считывает последовательность нуклеотидов в РНК и на основе этой информации собирает белок. Каждая тройка нуклеотидов, называемая кодоном, кодирует одну аминокислоту. Рибосома последовательно добавляет аминокислоты, формируя цепочку, которая затем сворачивается в функциональный белок. Процесс начинается с стартового кодона и завершается стоп-кодоном, который сигнализирует об окончании синтеза.

При некоторых наследственных заболеваниях, например, мышечной дистрофии Дюшенна, в ДНК возникают мутации, приводящие к появлению лишнего стоп-кодона в середине или начале последовательности РНК. Когда рибосома встречает такой преждевременный стоп-кодон, она останавливает синтез, и в результате образуется неполноценный, нефункциональный белок.

Для решения этой проблемы учёные рассматривают использование аминогликозидных антибиотиков. Эти вещества усиливают связь рибосомы с молекулами, доставляющими аминокислоты, что позволяет рибосоме «перепрыгивать» через преждевременные стоп-кодоны и продолжать синтез полноценного белка. Однако для достижения эффекта требуются высокие дозы аминогликозидов, которые могут быть токсичными для клеток человека.

Исследователи из Казанского (Приволжского) федерального университета совместно с коллегами изучили, как мефлохин — противомалярийный препарат — влияет на активность аминогликозидов и их взаимодействие с рибосомами. Впервые учёные смогли определить, как меняется структура рибосом в клетках грибов при одновременном воздействии мефлохина и аминогликозидов. Для этого они применили два передовых метода: криоэлектронную микроскопию (исследование образцов при сверхнизких температурах) и рентгеновскую кристаллографию (анализ трехмерной структуры соединений на основе рассеяния рентгеновских лучей кристаллами).

Результаты показали, что мефлохин вызывает изменение положения частей рибосомы относительно друг друга, что усиливает эффект аминогликозидов. Это позволяет рибосоме «перепрыгивать» через преждевременные стоп-кодоны и продолжать синтез полноценного белка. Полученные данные открывают перспективы для разработки новых лекарств, которые смогут взаимодействовать с рибосомами и восстанавливать синтез белка у пациентов с наследственными заболеваниями, связанными с его нарушением.

Участник проекта, Константин Усачев, доктор физико-математических наук, профессор кафедры медицинской физики Казанского федерального университета: «Мы разработали новый метод кристаллизации рибосом дрожжеподобных грибов Candida albicans, который позволяет увидеть малые молекулы в активных центрах рибосомы, что ранее было трудно осуществить методом криоэлектронной микроскопии. Добавив к ней данные рентгеновской кристаллографии, мы смогли увидеть в 3D с атомарным разрешением, как меняется структура рибосомы при связывании с различными молекулами. Мы с коллегами продолжаем изучать структуры рибосом из различных организмов, чтобы более полно понимать основы протекания биохимических процессов внутри клетки».

Валентина Паутова, Анастасия Поплавская

Визуал: Руслана Ходаковская